Отчет о выполнении 1 этапа Государственного контракта

Введение

Программируемая клеточная гибель или апоптоз является важнейшим механизмом контроля клеточной популяции в многоклеточном организме. Наиболее хорошо изучена последовательность событий, приводящих клетку к апоптозу в результате взаимодействия белков из семейства фактора некроза опухоли (ФНО) со специфическими рецепторами [Lorenz H.M. 2000; Reed J.C. 2002; Shigekazu N. 1997; Vaux D.L. 1997; Wang X. 2001]. Ярким представителем этой группы белков является система Fas/Fas-L. Fas-L является цитокином из ФНО-семейства, экспрессируется на поверхности различных клеток, в том числе на активированных Т-лимфоцитах и натуральных киллерах [Al Maini M.H. 2000; Aral H. 1997; Bamberger A.M. 1997; Holler N. 2003; Kang S. M. 1999; Kawaguchi Y. 1999]. Возможным механизмом «Fas-рецепторной недостаточности» при вирусных хронических инфекциях является увеличение содержания растворимого Fas26 рецептора (sFas), продукта альтернативного сплайсинга mРНК FasR и протеолитического отщепления трансмембранного FasR.

ФНОα - один из основных цитокинов, способных оказывать прямое повреждающее действие на клетки-мишени и лизировать клетки, инфицированные вирусом, является необходимым и в то же время достаточным индуктором местных и системных воспалительных реакций [Кетлинский С.А. 1997; Козлов В.А. 2002; Новиков В.В. 2005]. ФНО также является индуктором апоптоза и воспринимается рецепторами, по структуре напоминающими Fas. Цитоплазматический фрагмент Fas и ФНО-рецепторов содержит домен «смерти», транслирующий апоптозный сигнал на внутриклеточный аппарат апоптоза [Аббасова С.Г. 1997; Барышников. А.Ю. 2002; Дмитриева Е.В. 2003; Akshay K.V. 1997; Bellgrau D. 1995; Banner D.W.1993; Galle P.R. 1995].

В тоже время вирусные белки способны оказывать иммуносупрессивное действие, направленность которого может быть связана как с клеточным иммунитетом, так и с нарушением синтеза цитокинов и снижения апоптической активности зараженных клеток [Alonso С.L. 2004; Ambar B.B. 1999; Hardwick J.M. 2001; Hoetelmans R.W. 2000]. В вирусном генетическом материале закодированы вещества, которые и по строению, и по функции очень похожи на клеточные антиапоптозные белки-регуляторы (Bcl-2) [ Gross A. 1999; Guo В. 2001; Hsu Y.-T. 1997; Huang D.C. 1997; Ilyas M. 1998; Johnson A. L. 1999; Liang Y. 2002]. Особенно актуальной является проблема развития процесса вирогении в случае таких хронических вирусных инфекций как вирусные гепатиты В, С, герпетические инфекции, когда, несмотря не отсутствие активной репликации вируса, клетки макроорганизма «заражены» геномом вируса. Перспективной задачей современной иммунологии является поиск путей модуляции механизма работы клеток в направлении регуляции апоптоза.

Целью исследования было изучение маркеров апоптоза в сыворотке крови и других биологических жидкостях при хронических вирусных инфекциях с высоким онкогенным риском.

Глава 1 Аналитический обзор

1.1 Роль апоптоза в физиологических и патологических процессах

Сегодня хорошо известно, что эмбрион использует апоптоз как часть своей программы развития для удаления зародышевых структур и построения новых органов [Ярыгин В.Н. 1999]. Апоптоз продолжает играть важную роль в постнатальной жизни, поддерживая тканевой гомеостаз и удаляя поврежденные и ненужные клетки. Во многих тканях взрослого организма, таких как соединительная или мышечная, частота апоптоза в нормальных условиях минимальна. Однако клетки в этих тканях могут запускать программу программированной гибели под воздействием специфических токсинов внешней среды, химиотерапии, радиации, окислительного стресса, гипоксии или воспаления [Баснакьян А.Г. 2001; Владимирская Е.Б. 1997; Метелица И.С. 1996; Новожилова А.П. 1996]. Другие ткани, в частности те, что состоят из гемопоэтических и эпителиальных клеток, имеют более высокую скорость клеточных обновлений, при которых многократные митозы уравновешиваются адекватным уровнем апоптоза. Такие ткани содержатся в органах иммунной системы, тонкой кишке, матке и яичниках. [Белушкина Н.Н. 2004; Метелица И.С. 1996].

Таким образом, апоптоз принимает участие в следующих физиологических и патологических процессах:

Запрограммированном разрушении клеток во время эмбриогенеза (включая имплантацию, органогенез). Несмотря на то, что при эмбриогенезе апоптоз не всегда является отражением «запрограммированной смерти клетки», это определение апоптоза широко используют различные исследователи [Ярыгин В.Н. 1996].
Гормон-зависимой инволюции органов у взрослых, например, отторжение эндометрия во время менструального цикла, атрезии фолликулов в яичниках в менопаузе и регрессия молочной железы после прекращения лактации [Белушкина Н.Н. 2004; Метелица И.С. 1996].
Удалении некоторых клеток при пролиферации клеточной популяции Гибели отдельных клеток в опухолях, в основном при ее регрессии, но также и в активно растущей опухоли [Белушкина Н.Н. 2004].
Гибели клеток иммунной системы, как В-, так и Т-лимфоцитов, после истощения запасов цитокинов, а также гибели аутореактивных Т-клеток при развитии в тимусе [Белушкина Н.Н. 2004; Робинсон М.В. 1991; Bell C.G. 1995].
Патологической атрофии гормон-зависимых органов, например, атрофии предстательной железы после кастрации и истощении лимфоцитов в тимусе при терапии глюкокортикоидами [Князькин И.В. 2007; Ackerman R.C. 1994; Higashijima T. 1997].
Патологической атрофии паренхиматозных органов после обтурации выводных протоков, что наблюдается в поджелудочной и слюнных железах, почках [Arends M. J. 1991].
Гибели клеток, вызванных действием цитотоксических Т-клеток, например, при отторжении трансплантата и болезни «трансплантат против хозяина» [Arends M. J. 1991].
Повреждении клеток при некоторых вирусных заболеваниях, например, при вирусном гепатите, когда фрагменты апоптотических клеток обнаруживаются в печени, как тельца Каунсильманна [Буеверов А.О. 2000; Alonso С L. 2004].
Гибели клеток при действии различных повреждающих факторов, которые способны вызвать некроз, но действующих в небольших дозах, например, при действии высокой температуры, ионизирующего излучения, противоопухолевых препаратов [Владимирская Е.Б.,1997, Сыркин А.Б.,1995].

Таблица 1 - Некоторые проявления апоптоза при физиологических и патологических процессах.

Процесс	Проявление
Запрограммированное разрушение клеток во время эмбриогенеза	Удаление зародышевых структур
Физиологическая инволюция органов	Инволюция тимуса
Повреждение паренхимы печени при вирусных гепатитах	Тельца Каунсильманна
Гибели клеток, вызванных действием сенсибилизированных Т-клеток	Отторжение трансплантанта
Физиологическая гормон-зависимая атрофия	Атрезия фолликулов в яичниках в менопаузе
Патологическая гормон-зависимая атрофия	Атрофия предстательной железы после кастрации
Опухолевый рост	Снижение активности апоптоза при раке толстой кишки

<< предыдущая страница следующая страница >>