Обзоры редакции - davaiknam.ru o_O
Главная
Поиск по ключевым словам:
Похожие работы
Название работы Кол-во страниц Размер
Еженедельные обзоры 40 7459.37kb.
1 в разделе Арсеньевский городской округ: изложить пункт 6 в следующей... 6 1506.72kb.
Дмитрий Ливанов: «Пропишем стандарт дошкольного образования» в редакции 1 86.22kb.
Научные обзоры роль социально-педагогической поддержки в решении... 1 274.04kb.
Адвокатскаяпалата г. Москв ы 1 96.58kb.
Обзоры перспективных товарных рынков страны пребывания 1 109.19kb.
5 за 2011 год Обзоры Фенотипические и функциональные характеристики... 1 37.68kb.
Производство рекламных макетов: часто задаваемые вопросы 1 35.85kb.
Обзоры современной физики, том 74, январь 2002 Статистическая механика... 5 546.75kb.
Программа выездной сессии редакции журнала «Дружба народов» 1 22.82kb.
Название: Ain*ol Fire. 5100 руб+% 1 16.63kb.
马克思主义、列宁主义、毛泽东思想、邓小平理论 A74 / М92 / Мухин,Ю. И 6 843.44kb.
Направления изучения представлений о справедливости 1 202.17kb.

Обзоры редакции - страница №3/4


Таблица 5. Характеристика лии, устойчивых к заражению ВИЧ

Генетическая

Сниженная или отсутствующая экспрессия рецептора CCR5 Гены, связанные с аллелями А2 HLA класса I Иммунная Лимфоииты CD4, специфичные к ВИЧ Лимфоииты CD8, специфичные к ВИЧ Присутствие фактора CAF Повышенная активность NK-лимфоиитов Нейтрализующие антитела к клеточным белкам (например, HLA или CD4), не к белкам ВИЧ Антитела класса IgA к CCR5 в слюне и секретах половых желез

Нейтрализующие антитела класса IgA к ВИЧ в секретах по­ловых органов

Недавно было показано, что у устойчивых к зараже­нию ВИЧ кенийских проституток в слизистой оболочке шейки матки повышена экспрессия 15 различных бел­ков,156 в т. ч. секреторного ингибитора лейкоцитарных протеаз — белка, который содержится в слюне и пре­дотвращает заражение ВИЧ.157

Заключение

Спустя 25 лет, прошедших после открытия ВИЧ, мы достигли того момента, когда нам нужно сконцентри­ровать исследования на поиске новых способов проти­вовирусной терапии, особенно иммунотерапии, кото­рые позволят излечивать ВИЧ-инфекцию. И конечно же, необходима разработка новых эффективных вак­цин против ВИЧ.

Новые методы, позволяющие исследовать не отдель­ные гены, а геном в целом, дают надежду на выявление новых мишеней для терапии.98100 Для полного устране­ния ВИЧ-инфекции необходимо избавиться от вируса во всех зараженных клетках, а не только в клетках им­мунной системы.158 В противном случае оставшиеся за­раженные клетки служат постоянным источником для заражения новых клеток и поддержания инфекции. До­биться полного устранения вируса могла бы иммуно­терапия, особенно начатая на ранних сроках, когда чис­ло зараженных клеток еще невелико. Однако проблема состоит в том, как выявить и уничтожить вирус в покоя­щихся клетках? Возможно, здесь поможет подход, ис­пользованный для удаления интегрированной в геном ДНК ВИЧ, не приводящий к гибели зараженной клет­ки.159 Даже если нам удастся добиться хотя бы длитель­ного выживания ВИЧ-инфицированных и медленно­го прогрессирования болезни, это уже будет большим достижением.

Эффективная вакцина против ВИЧ должна стимули­ровать образование нейтрализующих антител, не вы­зывать появления антител со слабой аффинностью, ко­торые могут способствовать заражению ВИЧ, а также должна стимулировать врожденную иммунную систему и специфичный ответ против ВИЧ со стороны клеточ­ного звена адаптивной иммунной системы. В создании такой вакцины может помочь исследование иммунной системы упоминавшихся выше лиц из группы риска, устойчивых к заражению ВИЧ (см. табл. 5). Введение в вакцину адъювантов, стимулирующих врожденную им­

мунную систему (особенно врожденную иммунную си­стему слизистых оболочек), поможет адаптивной им­мунной системе развить мощный специфичный ответ. Стимуляция врожденной иммунной системы важна еще и потому, что она реагирует быстро и в идеале, вызвав гибель зараженных клеток, может предотвратить рас­пространение инфекции из очага заражения. Возмож­но, именно этот механизм лежит в основе устойчивости к заражению и развитию ВИЧ-инфекции у лиц из груп­пы риска. Даже если врожденная иммунная система не уничтожит ВИЧ полностью, а лишь сдержит его рас­пространение, это может дать достаточно времени для развития эффективного ответа со стороны адаптивной иммунной системы. Из предыдущего опыта применения вакцин мы знаем, что они не всегда могут предотвратить заражение, но облегчают течение болезни.160 Если вак­цина против ВИЧ позволит снизить уровень вируса в биологических жидкостях, то это уменьшит риск пере­дачи вируса и, таким образом, несколько замедлит рас­пространение эпидемии ВИЧ-инфекции. Несмотря на ряд трудностей, создание вакцины против ВИЧ пред­ставляется достижимой целью: вакцины против таких ретровирусов, как вирус иммунодефицита кошек и ви­рус лейкоза кошек, уже созданы, успешно применяются и защищают как от заражения самим вирусом, так и за­раженных им клеток.161462

Еще одна проблема — это появление новых рекомби­нантных вирусов, которые могут быть устойчивы к им­мунному ответу и антиретровирусным препаратам.19 До тех пор пока не создана вакцина, для предотвращения заражения можно использовать антимикробные сред­ства.163 Высказывались предложения о профилактиче­ском назначении антиретровирусной терапии лицам из группы риска,164 однако к этой идее нужно подходить осторожно, с учетом побочных эффектов, сопряжен­ных с длительным приемом антиретровирусных препа-



Таблица 6. Вопросы, стоящие перед исследователями

  • Является ли снижение числа Т-лимфоцитов СЭ4 основной причиной прогрессирования ВИЧ-инфекции? Какова роль дендритных клеток в прогрессировании ВИЧ-инфекиии?

  • Какие факторы отвечают за невосприимчивость к ВИЧ- инфекиии у лиц, которые неоднократно контактировали с ВИЧ?

  • Что обусловливает медленное прогрессирование ВИЧ- инфекиии?

  • Какие еше гены влияют на течение ВИЧ-инфекции?

  • Что вызывает чрезмерную активацию иммунной системы при ВИЧ-инфекции?

  • Какие факторы обусловливают преобладания вируса 1^5 в ходе острой фазы инфекции? Что вызывает смену фе­нотипа вируса с К5 на Х4 в ходе прогрессирования ВИЧ- инфекции?

  • Какие механизмы направляют вирусную ДНК из цитоплазмы в ядро?

  • Какие факторы влияют на скорость репродукции вируса по­сле его интеграции в геном?

  • Что определяет синтез вирусных мРНК и белков?

  • Существуют ли еше неизвестные механизмы, которые игра­ют роль в зашите против ВИЧ и могут стать терапевтиче­скими мишенями?

  • Что такое фактор САГ?

  • Какова роль Т-лимфоцитов СОЛ, вырабатывающих ИЛ-17, в течении ВИЧ-инфекции?

  • Какие патогенетические факторы определяют развитие не­врологических и других осложнений ВИЧ-инфекции?




Рис. 3. ВИЧ и зараженные им клетки могут индуцировать секрецию интерферонов типа 1 плазмацитоподобными дендрит­ными клетками (ПДК) (7). Эти цитокины (2) повышают синтез фактора TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand — белок, вызывающий апоптоз), который, связываясь со своим рецептором (DR5), ведет к апоптозу.84 Этот отрицательный эффект ин­терферона уравновешивается тем, что он стимулирует NK-лимфоциты и Т-лимфоциты Р).'24 Как ВИЧ, так и интерферон-а стимулируют образование клеточной 2,3-диоксигеназы индоламинов (2,3-ДИ) дендритными клетками (4). Этот фермент сни­жает концентрацию триптофана, что приводит к снижению активности клеток иммунной системы.166 Кроме того, 2,3-ДИ и интерферон-а (ИФН-а) стимулируют CD8 Т-лимфоциты и регуляторные Т-лимфоциты, которые могут как усиливать, так и подавлять иммунный ответ. Таким образом 2,3-ДИ и интерферон-а регулируют прогрессирование ВИЧ-инфекции. Опти­мальная активация регуляторных Т-лимфоцитов наблюдается в модели непатогенной инфекции, вызванной вирусом имму­нодефицита обезьян у приматов.82'55'145

ратов. Необходимо дальнейшее изучение влияния хро­нического воспаления и других факторов на развитие сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний у ВИЧ-инфицированных. Ряд злокачественных новооб­разований может возникать в результате как хрониче­ской активации иммунной системы, так и иммунодефи­цита.165

Вопросы, важные для планирования дальнейших ис­следований в области ВИЧ-инфекции, перечислены в табл. 6.

При создании вакцины против ВИЧ или лекарственных препаратов необходимо учитывать положительные и от­рицательные стороны хронической активации иммун­ной системы (см. соответствующий раздел). Исследо­вания непатогенного вируса иммунодефицита обезьян могут помочь пролить свет на этот вопрос. Активация иммунной системы на начальных стадиях инфекции дает благоприятный эффект, поскольку стимулирует как врожденный, так и адаптивный иммунный ответ на ВИЧ. На поздних стадиях хроническая активация им­мунной системы может оказывать истощающее влияние на нее (например, приводя к гибели клеток путем апоп- тоза). Повышение активности клеточной 2,3-диоксиге- назы индоламинов, которая снижает уровень трипто­фана, а также обладает другими эффектами, приводит к снижению активности иммунной системы, включая вы­работку интерферона.84124'166 Среди других подходов — использование регуляторных Т-лимфоцитов и стимуля­ция экспрессии белка ро-1.81,82,144,145 Однако эти методы нужно применять очень осторожно, поскольку актива­ция иммунной системы важна как для поддержания им­мунитета против ВИЧ, так и для нормального ответа на вакцинацию и терапию. Таким образом, оптимальным представляется стимуляция раннего специфичного от­вета на ВИЧ с последующей экспрессией факторов, ко­торые сдержат чрезмерную активацию иммунной си­стемы (рис. З).82,84,124,144,146,166 Знания, полученные при изучении иммунной системы больных с длительным

бессимптомным течением ВИЧ-инфекции и больных из группы риска, устойчивых к заражению, а также ин­фекции, вызванной непатогенным вирусом иммуноде­фицита обезьян, могут помочь в разработке оптималь­ного подхода к терапии ВИЧ-инфекции.

Благодарности

Автор благодарит за финансовую поддержку Нацио­нальные институты здоровья США(грантыи01 AI041531 и R01AI056992), Фонд Кэмбелла, Фонд Стенли С. Лан- гендорфа и программу исследований в области ВИЧ и СПИДа, Калифорнийский университет. Автор также благодарит Brigitte Autran, Cecilia Cheng-Mayer, Alan Landay и Guido Silvestři за ценные замечания и Kaylynn Peter за помощь в подготовке настоящего обзора.

Литература



  1. Gottlieb MD, Schroff R, Schanker HM, et al. Pneumocystis carinii pneumonia and mucosal candidiasis in previously healthy homo­sexual men. N Engl J Med 1981; 305:1425-1431.

  2. Barre-Sinoussi F, Chermann J-C, Rey F, et al. Isolation of a T-lym- photropic retrovirus from a patient at risk for acquired immune defi­ciency syndrome (AIDS). Science 1983; 220:868-871.

  3. Gallo RC, Salahuddin SZ, Popovic M, et al. Frequent detection and isolation of cytopathic retroviruses (HTLV-III) from patients with AIDS and at risk for AIDS. Science 1984; 224:500-503.

  4. Levy JA, Hoffman AD, Kramer SM, et al. Isolation of lymphocyto- pathic retroviruses from San Francisco patients with AIDS. Science 1984; 225:840-842.

  5. Jaffe HW, Bregman DJ, Selik RM. Acquired immune deficiency syn­drome in the United States: the first 1,000 cases. ] Infect Dis 1983; 148:339-345.

  6. National Institutes of Health. http://www.aidsinfo.nih.gov/Drug- sNew/SearchResults.aspx?Menultem=Drugs&AlphaLetter=AII. AIDS info: Offering information on HIV/AIDS Treatment, Prevention, and Research. [Accessed 22 October 2008].




  1. Levy JA. HIV and the pathogenesis of AIDS. 3rd ed. Washington, DC: American Society of Microbiology; 2007.

  2. Gao F, Robertson DL, Carruthers CD, et al. An isolate of human im­munodeficiency virus type 1 originally classified as subtype I repre­sents a complex mosaic comprising three different group M subtypes (A, G, and I). J Virol 1998; 72:10234-10241.

  3. Robertson DL, Sharp PM, McCutchan FE, Hahn BH. Recombination in HIV-1. Nature 1995; 374:124-126.

  4. Anderson JP, Rodrigo AG, Learn GH, et al. Testing the hypothesis of a recombinant origin of human immunodeficiency virus type 1 subtype E. J Virol 2000; 74:10752-10765.

  5. Abecasis AB, Lemey P, Vidal N, et al. Recombination confounds the early evolutionary history of human immunodeficiency virus type 1: subtype G is a circulating recombinant form.) Virol 2007; 81:8543- 8551.

  6. Clavel F, Guetard D, Brun-Vezinet F, et al. Isolation of a new hu­man retrovirus from West African patients with AIDS. Science 1986; 233:343-346.

  7. Peeters M, Toure-Kane C, Nkengasong JN. Genetic diversity of HIV in Africa: impact on diagnosis, treatment, vaccine development and trials. AIDS 2003; 17:2547-2560.

  8. John-Stewart GC, Nduati RW, Rousseau CM, et al. Subtype C is as­sociated with increased vaginal shedding of HIV-1. J Infect Dis 2005; 192:492-496.

  9. Jeeninga RE, Hoogenkamp M, Armand-Ugon M, et al. Functional differences between the long terminal repeat transcriptional promot­ers of human immunodeficiency virus type 1 subtypes A through G. J Virol 2000; 74:3740-3751.

  10. Dirac AMG, Huthoff H, Kjems J, Berkhout B. Requirements for RNA heterodimerization of the human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) and HIV-2 genomes. J Gen Virol 2002; 83:2533-2542.

  11. Levy JA. Is HIV superinfection worrisome? Lancet 2003; 361:98-99.

  12. Casado C, Pernas M, Alvaro T, et al. Coinfection and superinfection inpatients with long-term, nonprogressive HIV-1 disease. J Infect Dis 2007; 196:895-899.

  13. Fultz PN. HIV-1 superinfections: omens for vaccine efficacy? AIDS 2004; 18:115-119.

  14. Smith DM, Richman DD, Little SJ. HIV superinfection. J Infect Dis 2005; 192:438-444.

  15. Arien KK, Abraha A, Quinones-Mateu ME, et al. The replicative fit­ness of primary human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) group M, HIV-1 group O, and HIV-2 isolates. J Virol 2005; 79:8979-8990.

  16. Kaleebu P, French N, Mahe C, et al. Effect of human immunode­ficiency virus (HIV) type 1 envelope subtypes A and D on disease progression in a large cohort of HIV-1-positive persons in Uganda. J Infect Dis 2002; 185:1244-1250.

  17. Rowland-]ones SL, Whittle HC. Out of Africa: what can we learn from HIV-2 about protective immunity to HIV-1 ? Nat Immunol 2007; 8:329-331.

  18. Reeves JD, Doms RW. Human immunodeficiency virus type 2. J Gen Virol 2002; 83:1253-1265.

  19. Keys B, Karis), Fadeel B, et al. V3 sequences of paired HIV-1 isolates from blood and cerebrospinal fluid cluster according to host and show variation related to the clinical stage of disease. Virology 1993; 196:475-483.

  20. Wong JK, Ignacio CC, Torriani F, et al. In vivo compartmentalization of human immunodeficiency virus: evidence from the examination of pol sequences from autopsy tissues. J Virol 1997; 71:2059-2071.

  21. Fulcher JA, Hwangbo Y, Zioni R, et al. Compartmentalization of hu­man immunodeficiency virus type 1 between blood monocytes and CD4R T cells during infection. J Virol 2004; 78:7883-7893.

  22. Bushman FD, Hoffmann C, Ronen K, etal. Massively parallel pyrose- quencing in HIV research. AIDS 2008; 22:1411-1415.

  23. Berger EA, Murphy PM, Farber JM. Chemokine receptors as HIV-1 coreceptors: roles in viral entry, tropism, and disease. Annu Rev Im­munol 1999; 17:657-700.

  1. Tersmette M, de Goede REY, BertJM, etal. Differential syncytium-in- ducing capacity of human immunodeficiency virus isolates: frequent detection of syncytium-inducing isolates in patients with acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) and AIDS-related complex. J Virol 1988; 62:2026-2032.

  2. Edinger AL, Clements JE, Doms RW. Chemokine and orphan recep­tors in HIV-2 and SIV tropism and pathogenesis. Virology 1999; 260:211-221.

  3. HarouseJM, Bhat S, Spitalnik SL, et al. Inhibition of entry of HIV-1 in neural cell lines by antibodies against galactosyl ceramide. Science 1991; 253:320-323.

  4. Yahi N, Baghdiguian S, Moreau H, Fantini J. Galactosyl ceramide (or a closely related molecule) is the receptor for human immunodefi­ciency virus type 1 on human colon epithelial HT29 cells. J Virol 1992; 66:4848-4854.

  5. Furuta Y, Eriksson K, Svennerholm B, et al. Infection of vaginal and colonic epithelial cells by the human immunodeficiency virus type 1 is neutralized by antibodies raised against conserved epitopes in the envelope glycoprotein gp120. Proc Natl Acad Sci U S A 1994; 91:12559-12563.

  6. Robinson WE Jr, Montefiori DC, Mitchell WM. Antibody-dependent enhancement of human immunodeficiency virus type 1 infection. Lancet 1988; i:790-794.

  7. Homsy J, Meyer M, Tateno M, Clarkson S, Levy JA. The Fc and not the CD4 receptor mediates antibody enhancement of HIV infection in human cells. Science 1989; 244:1357-1360.

  8. Hioe CE, Bastiani L, Hildreth JE, Zolla-Pazner S. Role of cellular ad­hesion molecules in HIV type 1 infection and their impact on virus neutralization. AIDS Res Hum Retroviruses 1998; 14:S124-S254.

  9. Bounou S, Leclerc JE, Tremblay MJ. Presence of host ICAM-1 in labo­ratory and clinical strains of human immunodeficiency virus type 1 increases virus infectivity and CD4(R)-T- cell depletion in human lymphoid tissue, a major site of replication in vivo. J Virol 2002; 76:1004-1014.

  10. Arthos J, Cicala C, Martinelli E, et al. HIV-1 envelope protein binds to and signals through integrin alpha4beta7, the gut mucosal homing receptor for peripheral T cells. Nat Immunol 2008; 9:301-309.

  11. Keele BF, Giorgi EE, Salazar-Gonzalez JF, et al. Identification and characterization of transmitted and early founder virus envelopes in primary HIV-1 infection. Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105:7552- 7557.

  12. Levy JA. The transmission of AIDS: the case of the infected cell. JAMA 1988; 259:3037-3038.

  13. Phillips DM, Bourinbaiar AS. Mechanism of HIV spread from lym­phocytes to epithelia. Virology 1992; 186:261-273.

  14. Kaizu M, Weiler AM, Weisgrau KL, et al. Repeated intravaginal in­oculation with cell-associated simian immunodeficiency virus re­sults in persistent infection of nonhuman primates. J Infect Dis 2006; 194:912-916.

  15. Gupta P, Mellors J, Kingsley L, et al. High viral load in semen of hu­man immunodeficiency virus type 1-infected men at all stages of dis­ease and its reduction by therapy with protease and nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors. J Virol 1997; 71:6271-6275.

  16. Hollingsworth TD, Anderson RM, Fraser C. HIV-1 transmission, by stage of infection. J Infect Dis 2008; 198:687-693.

  17. Atkins MC, Carlin EM, Emery VC, Griffiths PD, Boag F. Fluctuations of HIV load in semen of HIV positive patients with newly acquired sexually transmitted diseases. BMJ 1996; 313:341-342.

  18. Halperin DT, Bailey RC. Male circumcision and HIV infection: 10 years and counting. Lancet 1999; 354:1813-1815.

  19. Auvert B, Taljaard D, Lagarde E, et al. Randomized, controlled inter­vention trial of male circumcision for reduction of HIV infection risk: the ANRS 1265 Trial. PLoS Med 2005; 2:e298.

  20. Coombs RW, Reichelderfer PS, Landay AL. Recent observations on HIV type-1 infection in the genital tract of men and women. AIDS 2003; 17:455-480.




  1. Zhang Z, Schuler T, Zupancic M, et al. Sexual transmission and propagation of SIV and HIV in resting and activated CD4R T cells. Science 1999; 286:1353-1357.

  2. Padian NS, van der Straten A, Ramjee C, et al. Diaphragm and lubri­cant gel for prevention of HIV acquisition in southern African wom­en: a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370:251-261.

  3. Tachet A, Dulioust E, Salmon D, et al. Detection and quantification of HIV-1 in semen: identification of a subpopulation of men at high potential risk of viral sexual transmission. AIDS 1999; 13:823-831.

  4. Munch ), Rucker E, Standker L, et al. Semen-derived amyloid fibrils drastically enhance HIV infection. Cell 2007; 131:1059-1071.

  5. Zack JA, Arrigo SJ, Weitsman SR, et al. HIV-1 entry into quiescent primary lymphocytes: molecular analysis reveals a labile, latent viral structure. Cell 1990; 61:213-222.

  6. Greco C, Fujimura SH, Mourich DV, Levy JA. Differential effects of human immunodeficiency virus isolates on beta-chemokine and gamma interferon production and on cell proliferation. J Virol 1999; 73:1528-1534.

  7. Cocchi F, DeVico AL, Garzino-Demo A, et al. Identification of RANTES, MIP-1alpha, and MIP-1beta as the major HIV-suppressive factors produced by CD8R T cells. Science 1995; 270:1811-1815.

  8. Agosto LM, Yu JJ, Dai J, et al. HIV-1 integrates into resting CD4R T cells even at low inoculums as demonstrated with an improved assay for HIV-1 integration. Virology 2007; 368:60-72.

  9. Siliciano JD, Siliciano RF. Latency and viral persistence in HIV-1 in­fection. J Clin Invest 2000; 106:823-825.

  10. Moore JP, Kitchen SG, Pugach P, Zack ZA. The CCR5 and CXCR4 coreceptors: central to understanding the transmission and patho­genesis of human immunodeficiency virus type 1 infection. AIDS Res Hum Retroviruses 2004; 20:111-126.

  11. Kwa D, Vingerhoed J, Boeser B, Schuitemaker H. Increased in vitro cytopathicity of CC chemokine receptor 5-restricted human immu­nodeficiency virus type 1 primary isolates correlates with a progres­sive clinical course of infection. J Infect Dis 2003; 187:1397-1403.

  12. Singh A, Collman RG. Heterogeneous spectrum of coreceptor usage among variants within a dualtropic human immunodeficiency virus type 1 primary-isolate quasispecies. J Virol 2000; 74:10229-10235.

    << предыдущая страница   следующая страница >>



Трудно кормить одновременно свою семью и свое правительство. Неизвестный американец
ещё >>