Обзоры редакции - davaiknam.ru o_O
Главная
Поиск по ключевым словам:
Похожие работы
Название работы Кол-во страниц Размер
Еженедельные обзоры 40 7459.37kb.
1 в разделе Арсеньевский городской округ: изложить пункт 6 в следующей... 6 1506.72kb.
Дмитрий Ливанов: «Пропишем стандарт дошкольного образования» в редакции 1 86.22kb.
Научные обзоры роль социально-педагогической поддержки в решении... 1 274.04kb.
Адвокатскаяпалата г. Москв ы 1 96.58kb.
Обзоры перспективных товарных рынков страны пребывания 1 109.19kb.
5 за 2011 год Обзоры Фенотипические и функциональные характеристики... 1 37.68kb.
Производство рекламных макетов: часто задаваемые вопросы 1 35.85kb.
Обзоры современной физики, том 74, январь 2002 Статистическая механика... 5 546.75kb.
Программа выездной сессии редакции журнала «Дружба народов» 1 22.82kb.
Название: Ain*ol Fire. 5100 руб+% 1 16.63kb.
马克思主义、列宁主义、毛泽东思想、邓小平理论 A74 / М92 / Мухин,Ю. И 6 843.44kb.
Направления изучения представлений о справедливости 1 202.17kb.

Обзоры редакции - страница №2/4


Внутриклеточные факторы

В последние годы большое внимание уделяется роли внутриклеточных механизмов, обеспечивающих устойчивость к ВИЧ. Изоформы цитозиндезаминазы AP0BEC3G и AP0BEC3F изменяют обратную транс­крипцию вирусной РНК,91 в результате чего образуется неактивная одноцепочечная ДНК, которая подвергается деградации в клетке. Вирусный белок Vif связывается с AP0BEC3G и AP0BEC3F и блокирует их активность, не давая им встраиваться в вирусные частицы.9192 Недав­но было показано, что высокая экспрессия AP0BEC3G и AP0BEC3F сочетается с меньшей вирусной нагрузкой в начальной стадии ВИЧ-инфекции.93 Более того, воз­можно, что эти белки обеспечивают устойчивость поко­ящихся лимфоцитов CD4 к заражению ВИЧ.94



Таблица 2. Связь вариантов HLA с прогрессированием ВИЧ-инфекиии

Быстрое прогрессирование

Гомозиготы по HLA класса I, носители гаплотипов 8.1, 35.1, 44.2, А23, серотипа HLA-B7, В*08, гаплотипов А*01-В*08- DR3, В22, В*35-Рх, DR3, DR11



Медленное прогрессирование

Серотип HLA-A2, В*27, В*51, В*57, В*1503, серотип DR13, гаплотип DRB1*13-, DQB1*06



Устойчивость к заражению ВИЧ

Серотипы А2, DR13



Воспроизведено с разрешения Mary Carrington.7


Ген

Генотип

Эффект

Клеточная мембрана




CCR5

+/Д32

Тормозит прогрессирование

CCR2b

+/64/

Тормозит прогрессирование

HLA

KIR/HLA

KIR3DL1/HLA-B*57

Тормозит прогрессирование

KIR/HLA

KIR3DS1/HLA-B Bw4- 80lle

Тормозит прогрессирование

Цитокины

IL-10

-592A

Ускоряет прогрессирование

IFN-y

-179G/T

Ускоряет прогрессирование

IL-4

IL-41-589T

Тормозит прогрессирование

RANTES

При сочетании с гаплотипом 1.1С

Ускоряет прогрессирование

RANTES

-403A/-28G

Тормозит прогрессирование

Прочие

MBL

Гомозиготное носи- тельство вариант­ных аллелей при­водит к снижению уровня белка MBL

Ускоряет прогрессирование; более тяжелое течение ВИЧ-инфекиии

APOBEC3C 186R

Ускоряет прогрессирование

TSG101

НарС

Ускоряет прогрессирование

TSG101

НарВ

Тормозит прогрессирование

KIR — ингибируюший реиептор NK-лимфоиитов; IL — ин­терлейкин; IFN — интерферон; MBL — маннозасвязываюший белок; RANTES — иитокин RANTES (Regulated upon Activation, Normal T-cell Expressed, and Secreted).

Более подробную информацию о влиянии генов на течение ВИЧ-инфекиии можно найти на сайте: www.hiv-pharmacog- enomics.org.



Еще один внутриклеточный фактор — ТММ5а — у че­ловека предотвращает заражение некоторыми ретро- вирусами, а у обезьян — заражение ВИЧ. Этот фактор взаимодействует с вирусным капсидом и подавляет вы­свобождение вирусной РНК.95 Возможно, что он также подавляет обратную транскрипцию.

Недавно было показано, что Ури — белок ВИЧ — угне­тает активность тетерина96 и белка САМБ97, которые подавляют отпочковывание вируса от клеточной мем­браны. Были найдены и другие клеточные белки, игра­ющие роль в размножении ВИЧ, которые могут стать мишенями терапии, направленной против ВИЧ.98100

Иммунный ответ на ВИЧ-инфекцию Обшие замечания

Выраженность иммунного ответа организма опреде­ляет течение ВИЧ-инфекции. Иммунную систему раз­деляют на врожденную и адаптивную: первая реагиру­ет на появление патогенного микроорганизма в течение минут или часов, тогда как для второй требуется не­сколько дней или недель. Врожденная иммунная систе­ма распознает типичные для микроорганизмов струк­туры, такие как липополисахарид или двухцепочечная РНК, а не специфичные эпитопы, как это делает адап­тивная иммунная система.101 В обеих системах выделя­ют клеточное и гуморальное звенья.



Гуморальное звено

Врожденная иммунная система

Маннозасвязывающий белок и система комплемента — важные компоненты гуморального звена: они быстро инактивируют ВИЧ.88'89,102'103 Другие белки, циркулиру­ющие в плазме крови, также способны предотвращать развитие ВИЧ-инфекции.104105 Так называемые есте­ственные IgM (т. е. антитела возникающие спонтанно, до встречи с антигеном) к белку Tat могут подавлять его активность,106 а естественные IgM к лейкоцитам могут блокировать вхождение ВИЧ в клетку.107



Антитела к ВИЧ

Нейтрализующие антитела к поверхностным белкам ВИЧ gpl20 и gp41 играют важную роль в адаптивном иммунном ответе. В ряде случаев антитела к поверх­ностным клеточным белкам (например, LFA, ICAM и белкам HLA) также способствуют нейтрализации ви­руса. На эффективность нейтрализации вируса специ­фичными антителами влияют различные, как генети­чески детерминированные, так и недетерминированные факторы: линейная последовательность и простран­ственная структура эпитопов, степень гликозилирова- нпя и стабильность поверхностных белков ВИЧ. Не­которые антитела взаимодействуют с олигоманозными гликанами в составе вирусного белка gpl20, что дела­ет этот белок потенциальным кандидатом для создания вакцины против ВИЧ.110

Было получено несколько человеческих моноклональ­ных антител, распознающих вирусные белки gpl20 пли gp41. Эти антитела распознают эпитоп, сходный у раз­ных групп и подгрупп ВИЧ-1 и ВИЧ-2.111 Недавно был найден еще один эпитоп, обнажающийся после связы­вания gpl20 с молекулой CD4. Были созданы препара­ты (растворимый CD4), которые позволяют раскрывать этот эпитоп для действия нейтрализующих антител к gpl20. Эти антитела называют CDi-антитела (от англ. CD4-induced).112,113

Антитела, связавшиеся с зараженными ВИЧ клетка­ми (например с gpl20 или gp41), играют важную роль в уничтожении зараженных клеток путем антителоза­висимой клеточной цитотоксичности. В этом процессе участвуют NK-лимфоциты, несущие Fc-рецептор. Этот механизм уничтожения зараженных клеток работает у больных с бессимптомной ВИЧ-инфекцией, и его эф­фективность тесно связана с благоприятным течением заболевания.114



Антитела как стимуляторы ВИЧ-инфекции

Хотя нейтрализующие антитела к ВИЧ, несомнен­но, играют важную роль в борьбе с инфекцией, нуж­но помнить, что низкоаффинные антитела, которые не способны нейтрализовать вирус, но все же прикре­пляются к его поверхности, могут, наоборот, помогать ВИЧ заражать Т-лимфоциты, макрофаги и другие клет­ки, имеющие Fc-рецептор или рецепторы к компонен­там комплемента.35'36 Появление таких антител может способствовать прогрессированию ВИЧ-пнфекцпи.115 Аутоантитела к кроветворным клеткам эритроцитар- ного, нейтрофильного или лимфоцитарного ряда могут играть такую же роль.116



Табдииа 3. Гены, влияющие на течение ВИЧ-инфекиии

Клеточный иммунитет

Аенлритные клетки

Дендритные клетки важны для работы как врожден­ной, так и адаптивной иммунной системы. Они презен- тируют антигены Т- и В-лимфоцитам, а также выраба­тывают цитокины, усиливающие иммунный ответ.117 Существуют разные типы дендритных клеток.118 Среди дендритных клеток, циркулирующих в крови, выделя­ют плазмацитоподобные и миелоидные. Последние яв­ляются основными антигенпрезентирующими клетка­ми крови.

Плазмацитоподобные дендритные клетки могут на­правлять иммунный ответ по типу Т-хелперов типа 1 или типа 2.119 Они находятся в СЭ4-зоне лимфоидной ткани и, в небольшом количестве, в крови (2—8/мкл). После встречи с вирусом пли другим патогенным микро­организмом эти клетки являются основным источни­ком интерферона-у.120 Они экспрессируют корецепторы ВИЧ (рецепторы хемокинов) и также могут поражаться ВИЧ, однако их чувствительность к заражению неве­лика.121 Снижение числа плазмацитоподобныхдендрит- ных клеток коррелирует с развитием СПИДа.121 Важно отметить, что у ВИЧ-инфицированных, у которых в те­чение длительного времени ВИЧ-инфекция не прогрес­сирует, число этих клеток больше, чем у здоровых лиц.122 Более того, при острой стадии ВИЧ-инфекции вирус­ная нагрузка находится в обратной зависимости от чис­ла плазмацитоподобных дендритных клеток.123 У боль­ных, у которых во время острой стадии ВИЧ-инфекции была низкая вирусная нагрузка и высокая концентра­ция плазмацитоподобных дендритных клеток, возмож­нодлительное отсутствие прогрессирования заболева­ния.

Эти данные говорят о том, что плазмацитоподобные дендритные клетки и интерферон, который они выраба­тывают, оказывают благоприятное действие на течение ВИЧ-инфекции. С другой стороны, показано, что на­растание числа плазмацитоподобных дендритных кле­ток и повышение синтеза интерферона на ранних стади­ях ВИЧ-инфекции могут вести к развитию хронической активации иммунной системы.84424 Какое все-таки дей­ствие оказывают плазмацитоподобные дендритные клетки и повышенный уровень интерферона: положи­тельное или отрицательное — еще предстоит выяс­нить.



Другие клетки врожденной иммунной системы

ЫК-лимфоциты играют важную роль в уничтожении клеток, зараженных ВИЧ. Цитокины, такие как ин- терфероны и ИЛ-12, стимулируют их. ЫК-лимфоциты уничтожают зараженные клетки, на поверхности кото­рых отсутствуют молекулы НЬА класса I. Активность ЫК-клеток может уменьшаться при взаимодействии определенных эпитопов молекул НЬА с ингибирую­щими рецепторами ЫК-лимфоцитов. Усиление экс­прессии этих рецепторов, которое отмечается во время виремии, вызванной ВИЧ, может приводить к угнете­нию функции ЫК-лимфоцитов.125 При этом у больных с ЗОЫ-вариантом ингибирующего рецептора ЫК-клеток и НЬА В\\Ч:-801 отмечается благоприятное течение ВИЧ-инфекции.126 Другие клетки врожденной иммун­ной системы, участвующие в ответе на ВИЧ-инфекцию,



это NKT-лимфоциты127 и Т-лимфоциты у8,128 однако их роль до конца не изучена.

Лимфоциты CD4

Цитокины, которые вырабатывают лимфоциты CD4, — важнейший фактор, управляющий ответом В- и Т-лимфоцитов. Некоторые лимфоциты CD4 облада­ют цитотоксической активностью.129 Лимфоциты CD4 особенно важны для нормальной функции лимфоцитов CD8. Традиционно лимфоциты CD4 разделяют на тип 1 и тип 2 в зависимости от цитокинов, которые они выра­батывают, однако нужно понимать, что это деление ис­кусственное и в действительности их функции гораздо шире, а один ответ может переходить в другой.87 Счи­тается, что одновременная продукция Т-лимфоцитами ИЛ-2 и интерферона-у усиливает иммунный ответ на ВИЧ.87,130 Выработка цитокинов лимфоцитами CD4 во многом зависит от их взаимодействия с дендритны­ми клетками. Выраженный специфичный ответ лим­фоцитов CD4 на ВИЧ, как сам по себе, так и особен­но в сочетании с выраженным ответом специфичных лимфоцитов CD8, говорит о хорошем прогнозе течения ВИЧ-инфекции.131'132



Лимфоциты CD8

Нецитотоксическое действие.
Подобно дендритным клеткам, лимфоциты CD8 участвуют в работе как врож­денной, так и адаптивной иммунной системы. Нецито­токсическое антивирусное действие лимфоцитов CD8 осуществляется через новый, еще не до конца охарак­теризованный фактор CAF, который блокирует транс­крипцию ВИЧ без уничтожения зараженной клетки.67 Этот механизм можно отнести к врожденной иммунной системе,67 он отличается от традиционного цитотокси- ческого ответа лимфоцитов CD8, которые убивают за­раженные клетки, экспрессирующие на поверхности вирусные эпитопы. У больных с благоприятным тече­нием ВИЧ-инфекции активность фактора CAF высо­кая. Снижение этой активности сопровождается воз­обновлением репродукции вируса и прогрессированием заболевания.67 Этот антивирусный механизм также на­блюдается при инфекциях, вызванных вирусом имму­нодефицита обезьян, вирусом иммунодефицита кошек, а также рядом других вирусов, включая гепатиты В и С, цитомегаловирус и вирус простого герпеса.67'133135

Цитотоксическое действие. Лимфоциты CD8 уча­ствуют в адаптивном иммунном ответе и уничтожают зараженные вирусом клетки. Они обеспечивают сдер­живание ВИЧ-инфекции в течение длительного време­ни. Лимфоциты CD8, специфичные к белку Gag, луч­ше всего отражают состояние клеточного иммунитета, специфичного к ВИЧ.136'137 Наличие цитотоксических лимфоцитов у больных СПИДом поднимает вопрос о том, какова их роль в прогрессировании болезни. Раз­рушение зараженных лимфоцитов CD4 и антигенпре- зентирующих клеток может наносить ущерб организ­му.71 Кроме того, цитотоксические Т-лимфоциты могут сохранять специфичность к ВИЧ, но из-за недостатка перфоринов и других цитотоксических белков не могут уничтожать зараженные клетки.138 В некоторых слу­чаях возможно преждевременное старение клеток им­мунной системы.80 Есть сообщения, что снижение ци- тотоксического действия лимфоцитов CD8 связано с экспрессией белка запрограммированной клеточной




смерти — PD-1.139 Если этот белок, являющийся чле­ном семейства костимуляторных молекул CD28, вза­имодействует с одним или двумя лигандами (PD-L1 и PD-L2) на поверхности клеток, то цитотоксическая ак­тивность Т-лимфоцитов блокируется. Если предотвра­тить или нарушить взаимодействие PD-1 с его лиганда­ми, то эта активность восстанавливается.139'140

Устойчивость ВИЧ к иммунному ответу
ВИЧ обладает множеством механизмов, позволяющих ему ускользнуть от иммунного ответа. К ним относятся изменение вирусных белков и пептидов вследствие му­таций, нарушение презентации зараженными клетками и некорректная экспрессия вирусных пептидов антиген- презентирующими клетками. Мутации, ведущие к из­менению доминантных эпитопов играют роль в разви­тии устойчивости на ранних стадиях ВИЧ-инфекции.141 При хронической инфекции этот механизм задействован реже, поскольку доминантные эпитопы, как правило, яв­ляются более стабильными.142 Устойчивости к антиви­русному фактору CAF не обнаружено.67 Устойчивость к нейтрализующим антителам связана с возникновением мутаций в генах, кодирующих белки вирусной оболочки.

Регуляторные Т-лимфоциты

В патогенезе ВИЧ-инфекции большое внимание уде­ляется роли регуляторных Т-лимфоцитов. Этот под­тип клеток можно идентифицировать по экспрессии ряда специфических белков и функциональным пробам (табл. 4).143145

Эти клетки могут оказывать благоприятное действие в начале инфекции, уменьшая избыточную активацию иммунной системы, но они же могут пагубно влиять на более поздних стадиях, подавляя и без того ослаблен­ный антивирусный ответ. Ранние эффекты регулятор­ных Т-лимфоцитов были подтверждены в моделях с использованием вируса иммунодефицита обезьян, по­скольку там присутствует только ранний ответ регуля­торных Т-лимфоцитов.144Д45 Кроме того, нужно учиты­вать возможный вклад подгруппы лимфоцитов CD8, обладающих регуляторными свойствами, в прогресси­рование ВИЧ-инфекции.146

Таблица 4. Характеристики регуляторных Т-лимфоиитов

Фенотипические маркеры

CD25+


CTLA-4+

FoxP3+


GITR+

PD-1 +


CD127 (IL-7R)- CD27+

Функции Снижение иммунного ответа Снижение активаиии иммунной системы Механизм действия Межклеточные взаимодействия (например, выработка 2,3-ди- оксигеназы индоламинов или с участием белка GARP) Продукиия иитокинов (например, ИЛ-10 или трансформи­рующий фактор роста-Р)

Разрушение клеток-мишеней

Сходные характеристики описаны и для лимфоцитов CD8, об­ладающих регуляторными свойствами.146

Длительное выживание при ВИЧ- инфекции и ее замедленное прогресси­рование

При ВИЧ-инфекции, как и при многих других хрониче­ских вирусных инфекциях, существует небольшая груп­па больных (около 5 % всех ВИЧ-инфицированных), у



которых заболевание не прогрессирует либо прогрес­сирует очень медленно. Даже спустя 10 лет (или, в не­которых случаях, более 30 лет) после заражения у этих лиц отсутствуют признаки ВИЧ-инфекции, а уровень лимфоцитов CD4 остается нормальным даже без анти­ретровирусной терапии. Это явление связано с различ­ными факторами, среди которых мутации в геноме ВИЧ (например, приводящие к отсутствию белка Nef), осо­бые аллельные варианты генов иммунной системы (в основном, HLA) зараженного организма и особенности клеточного иммунного ответа (NK-лимфоцитов и лим­фоцитов CD8).

Ниже перечислены факторы, способствующие замед­ленному прогрессированию ВИЧ-инфекции.



  • Вирус со сниженной способностью к размножению или ослабленный вирус (с мутантным геном Nef).

  • Выраженный клеточный иммунный ответ против ВИЧ, в особенности цитотоксический и нецитоток- сический ответ лимфоцитов CD8, который индуци­рован цитокинами, вырабатываемыми Т-хелперами типа 1.

  • Благоприятные варианты генов зараженного орга­низма (мутации генов рецепторов ВИЧ, носительство аллелей HLA-B57 и HLA-B27 и др.) (см. табл. 3).

  • Присутствие нейтрализующих антител, отсутствие слабых антител, способствующих заражению ВИЧ.

  • Отсутствие одного аллеля гена CCR5.

Таким образом, если нет виремии, то нет и хронической активации иммунной системы. Как упоминалось выше, среди больных с медленным прогрессированием ВИЧ- инфекции есть подгруппа, у которой вирус в плазме кро­ви вообще не определяется (< 50 копий/мл). Возможно, это связано с особыми, еще не найденными факторами или же просто с чрезвычайно сильным ответом иммун­ной системы (табл. 5).

Устойчивость к заражению ВИЧ

Еще одна интересная группа — это лица, которые ча­сто подвергаются высокому риску заражения ВИЧ, но, тем не менее, не заражаются (см. табл. 5). В группу вы­сокого риска входят лица, ведущие беспорядочную по­ловую жизнь и не использующие презервативы, потре­бители инъекционных наркотиков, пациенты, которым проводят переливание крови и ее продуктов, а также дети, родившиеся от ВИЧ-инфицированных матерей, и медицинские работники при случайных уколах зара­женными иглами или инструментами.147 В ряде случа­ев отсутствие заражения ВИЧ связано с генетически­ми факторами. Например, если у человека отсутствует рецептор CCR5, то он не заразится вирусом R5.148 Ряд аллелей генов HLA обеспечивает сильный иммунный ответ против ВИЧ со стороны лимфоцитов CD4149, лим­фоцитов CD8,150 и NK-лимфоцитов (особенно в соче­тании с соответствующим вариантом ингибирующего рецептора).151'152 Помимо генетических факторов, опи­саны женщины, у которых нейтрализующие антитела к ВИЧ присутствовали в слизи канала шейки матки, но не в плазме крови (хотя это и не объясняет, почему они не заразились другими путями).153'554 В защите от зара­жения ВИЧ также играет роль врожденная иммунная система, в т. ч. фактор CAF. Однако если в течение года не было повторного контакта с ВИЧ, то этот механизм теряет силу.155


<< предыдущая страница   следующая страница >>



На его лице выражалось спокойствие духа, вытекавшее из чувства неисполненного долга. Хуго Штейнхаус в уточненной
ещё >>