Обзоры редакции - davaiknam.ru o_O
Обзоры редакции - davaiknam.ru o_O
|
Похожие работы
|
Обзоры редакции - страница №2/4
Внутриклеточные факторы В последние годы большое внимание уделяется роли внутриклеточных механизмов, обеспечивающих устойчивость к ВИЧ. Изоформы цитозиндезаминазы AP0BEC3G и AP0BEC3F изменяют обратную транскрипцию вирусной РНК,91 в результате чего образуется неактивная одноцепочечная ДНК, которая подвергается деградации в клетке. Вирусный белок Vif связывается с AP0BEC3G и AP0BEC3F и блокирует их активность, не давая им встраиваться в вирусные частицы.91’92 Недавно было показано, что высокая экспрессия AP0BEC3G и AP0BEC3F сочетается с меньшей вирусной нагрузкой в начальной стадии ВИЧ-инфекции.93 Более того, возможно, что эти белки обеспечивают устойчивость покоящихся лимфоцитов CD4 к заражению ВИЧ.94 Таблица 2. Связь вариантов HLA с прогрессированием ВИЧ-инфекиии Быстрое прогрессирование Гомозиготы по HLA класса I, носители гаплотипов 8.1, 35.1, 44.2, А23, серотипа HLA-B7, В*08, гаплотипов А*01-В*08- DR3, В22, В*35-Рх, DR3, DR11 Медленное прогрессирование Серотип HLA-A2, В*27, В*51, В*57, В*1503, серотип DR13, гаплотип DRB1*13-, DQB1*06 Устойчивость к заражению ВИЧ Серотипы А2, DR13 Воспроизведено с разрешения Mary Carrington.7
KIR — ингибируюший реиептор NK-лимфоиитов; IL — интерлейкин; IFN — интерферон; MBL — маннозасвязываюший белок; RANTES — иитокин RANTES (Regulated upon Activation, Normal T-cell Expressed, and Secreted). Более подробную информацию о влиянии генов на течение ВИЧ-инфекиии можно найти на сайте: www.hiv-pharmacog- enomics.org. Еще один внутриклеточный фактор — ТММ5а — у человека предотвращает заражение некоторыми ретро- вирусами, а у обезьян — заражение ВИЧ. Этот фактор взаимодействует с вирусным капсидом и подавляет высвобождение вирусной РНК.95 Возможно, что он также подавляет обратную транскрипцию. Недавно было показано, что Ури — белок ВИЧ — угнетает активность тетерина96 и белка САМБ97, которые подавляют отпочковывание вируса от клеточной мембраны. Были найдены и другие клеточные белки, играющие роль в размножении ВИЧ, которые могут стать мишенями терапии, направленной против ВИЧ.98100 Иммунный ответ на ВИЧ-инфекцию Обшие замечания Выраженность иммунного ответа организма определяет течение ВИЧ-инфекции. Иммунную систему разделяют на врожденную и адаптивную: первая реагирует на появление патогенного микроорганизма в течение минут или часов, тогда как для второй требуется несколько дней или недель. Врожденная иммунная система распознает типичные для микроорганизмов структуры, такие как липополисахарид или двухцепочечная РНК, а не специфичные эпитопы, как это делает адаптивная иммунная система.101 В обеих системах выделяют клеточное и гуморальное звенья. Гуморальное звено Врожденная иммунная система Маннозасвязывающий белок и система комплемента — важные компоненты гуморального звена: они быстро инактивируют ВИЧ.88'89,102'103 Другие белки, циркулирующие в плазме крови, также способны предотвращать развитие ВИЧ-инфекции.104’105 Так называемые естественные IgM (т. е. антитела возникающие спонтанно, до встречи с антигеном) к белку Tat могут подавлять его активность,106 а естественные IgM к лейкоцитам могут блокировать вхождение ВИЧ в клетку.107 Антитела к ВИЧ Нейтрализующие антитела к поверхностным белкам ВИЧ gpl20 и gp41 играют важную роль в адаптивном иммунном ответе. В ряде случаев антитела к поверхностным клеточным белкам (например, LFA, ICAM и белкам HLA) также способствуют нейтрализации вируса. На эффективность нейтрализации вируса специфичными антителами влияют различные, как генетически детерминированные, так и недетерминированные факторы: линейная последовательность и пространственная структура эпитопов, степень гликозилирова- нпя и стабильность поверхностных белков ВИЧ. Некоторые антитела взаимодействуют с олигоманозными гликанами в составе вирусного белка gpl20, что делает этот белок потенциальным кандидатом для создания вакцины против ВИЧ.110 Было получено несколько человеческих моноклональных антител, распознающих вирусные белки gpl20 пли gp41. Эти антитела распознают эпитоп, сходный у разных групп и подгрупп ВИЧ-1 и ВИЧ-2.111 Недавно был найден еще один эпитоп, обнажающийся после связывания gpl20 с молекулой CD4. Были созданы препараты (растворимый CD4), которые позволяют раскрывать этот эпитоп для действия нейтрализующих антител к gpl20. Эти антитела называют CDi-антитела (от англ. CD4-induced).112,113 Антитела, связавшиеся с зараженными ВИЧ клетками (например с gpl20 или gp41), играют важную роль в уничтожении зараженных клеток путем антителозависимой клеточной цитотоксичности. В этом процессе участвуют NK-лимфоциты, несущие Fc-рецептор. Этот механизм уничтожения зараженных клеток работает у больных с бессимптомной ВИЧ-инфекцией, и его эффективность тесно связана с благоприятным течением заболевания.114 Антитела как стимуляторы ВИЧ-инфекции Хотя нейтрализующие антитела к ВИЧ, несомненно, играют важную роль в борьбе с инфекцией, нужно помнить, что низкоаффинные антитела, которые не способны нейтрализовать вирус, но все же прикрепляются к его поверхности, могут, наоборот, помогать ВИЧ заражать Т-лимфоциты, макрофаги и другие клетки, имеющие Fc-рецептор или рецепторы к компонентам комплемента.35'36 Появление таких антител может способствовать прогрессированию ВИЧ-пнфекцпи.115 Аутоантитела к кроветворным клеткам эритроцитар- ного, нейтрофильного или лимфоцитарного ряда могут играть такую же роль.116 Табдииа 3. Гены, влияющие на течение ВИЧ-инфекиии Клеточный иммунитет Аенлритные клетки Дендритные клетки важны для работы как врожденной, так и адаптивной иммунной системы. Они презен- тируют антигены Т- и В-лимфоцитам, а также вырабатывают цитокины, усиливающие иммунный ответ.117 Существуют разные типы дендритных клеток.118 Среди дендритных клеток, циркулирующих в крови, выделяют плазмацитоподобные и миелоидные. Последние являются основными антигенпрезентирующими клетками крови. Плазмацитоподобные дендритные клетки могут направлять иммунный ответ по типу Т-хелперов типа 1 или типа 2.119 Они находятся в СЭ4-зоне лимфоидной ткани и, в небольшом количестве, в крови (2—8/мкл). После встречи с вирусом пли другим патогенным микроорганизмом эти клетки являются основным источником интерферона-у.120 Они экспрессируют корецепторы ВИЧ (рецепторы хемокинов) и также могут поражаться ВИЧ, однако их чувствительность к заражению невелика.121 Снижение числа плазмацитоподобныхдендрит- ных клеток коррелирует с развитием СПИДа.121 Важно отметить, что у ВИЧ-инфицированных, у которых в течение длительного времени ВИЧ-инфекция не прогрессирует, число этих клеток больше, чем у здоровых лиц.122 Более того, при острой стадии ВИЧ-инфекции вирусная нагрузка находится в обратной зависимости от числа плазмацитоподобных дендритных клеток.123 У больных, у которых во время острой стадии ВИЧ-инфекции была низкая вирусная нагрузка и высокая концентрация плазмацитоподобных дендритных клеток, возможнодлительное отсутствие прогрессирования заболевания. Эти данные говорят о том, что плазмацитоподобные дендритные клетки и интерферон, который они вырабатывают, оказывают благоприятное действие на течение ВИЧ-инфекции. С другой стороны, показано, что нарастание числа плазмацитоподобных дендритных клеток и повышение синтеза интерферона на ранних стадиях ВИЧ-инфекции могут вести к развитию хронической активации иммунной системы.84424 Какое все-таки действие оказывают плазмацитоподобные дендритные клетки и повышенный уровень интерферона: положительное или отрицательное — еще предстоит выяснить. Другие клетки врожденной иммунной системы ЫК-лимфоциты играют важную роль в уничтожении клеток, зараженных ВИЧ. Цитокины, такие как ин- терфероны и ИЛ-12, стимулируют их. ЫК-лимфоциты уничтожают зараженные клетки, на поверхности которых отсутствуют молекулы НЬА класса I. Активность ЫК-клеток может уменьшаться при взаимодействии определенных эпитопов молекул НЬА с ингибирующими рецепторами ЫК-лимфоцитов. Усиление экспрессии этих рецепторов, которое отмечается во время виремии, вызванной ВИЧ, может приводить к угнетению функции ЫК-лимфоцитов.125 При этом у больных с ЗОЫ-вариантом ингибирующего рецептора ЫК-клеток и НЬА В\\Ч:-801 отмечается благоприятное течение ВИЧ-инфекции.126 Другие клетки врожденной иммунной системы, участвующие в ответе на ВИЧ-инфекцию, это NKT-лимфоциты127 и Т-лимфоциты у8,128 однако их роль до конца не изучена. Лимфоциты CD4 Цитокины, которые вырабатывают лимфоциты CD4, — важнейший фактор, управляющий ответом В- и Т-лимфоцитов. Некоторые лимфоциты CD4 обладают цитотоксической активностью.129 Лимфоциты CD4 особенно важны для нормальной функции лимфоцитов CD8. Традиционно лимфоциты CD4 разделяют на тип 1 и тип 2 в зависимости от цитокинов, которые они вырабатывают, однако нужно понимать, что это деление искусственное и в действительности их функции гораздо шире, а один ответ может переходить в другой.87 Считается, что одновременная продукция Т-лимфоцитами ИЛ-2 и интерферона-у усиливает иммунный ответ на ВИЧ.87,130 Выработка цитокинов лимфоцитами CD4 во многом зависит от их взаимодействия с дендритными клетками. Выраженный специфичный ответ лимфоцитов CD4 на ВИЧ, как сам по себе, так и особенно в сочетании с выраженным ответом специфичных лимфоцитов CD8, говорит о хорошем прогнозе течения ВИЧ-инфекции.131'132 Лимфоциты CD8 Нецитотоксическое действие. Подобно дендритным клеткам, лимфоциты CD8 участвуют в работе как врожденной, так и адаптивной иммунной системы. Нецитотоксическое антивирусное действие лимфоцитов CD8 осуществляется через новый, еще не до конца охарактеризованный фактор CAF, который блокирует транскрипцию ВИЧ без уничтожения зараженной клетки.67 Этот механизм можно отнести к врожденной иммунной системе,67 он отличается от традиционного цитотокси- ческого ответа лимфоцитов CD8, которые убивают зараженные клетки, экспрессирующие на поверхности вирусные эпитопы. У больных с благоприятным течением ВИЧ-инфекции активность фактора CAF высокая. Снижение этой активности сопровождается возобновлением репродукции вируса и прогрессированием заболевания.67 Этот антивирусный механизм также наблюдается при инфекциях, вызванных вирусом иммунодефицита обезьян, вирусом иммунодефицита кошек, а также рядом других вирусов, включая гепатиты В и С, цитомегаловирус и вирус простого герпеса.67'133135 Цитотоксическое действие. Лимфоциты CD8 участвуют в адаптивном иммунном ответе и уничтожают зараженные вирусом клетки. Они обеспечивают сдерживание ВИЧ-инфекции в течение длительного времени. Лимфоциты CD8, специфичные к белку Gag, лучше всего отражают состояние клеточного иммунитета, специфичного к ВИЧ.136'137 Наличие цитотоксических лимфоцитов у больных СПИДом поднимает вопрос о том, какова их роль в прогрессировании болезни. Разрушение зараженных лимфоцитов CD4 и антигенпре- зентирующих клеток может наносить ущерб организму.71 Кроме того, цитотоксические Т-лимфоциты могут сохранять специфичность к ВИЧ, но из-за недостатка перфоринов и других цитотоксических белков не могут уничтожать зараженные клетки.138 В некоторых случаях возможно преждевременное старение клеток иммунной системы.80 Есть сообщения, что снижение ци- тотоксического действия лимфоцитов CD8 связано с экспрессией белка запрограммированной клеточной смерти — PD-1.139 Если этот белок, являющийся членом семейства костимуляторных молекул CD28, взаимодействует с одним или двумя лигандами (PD-L1 и PD-L2) на поверхности клеток, то цитотоксическая активность Т-лимфоцитов блокируется. Если предотвратить или нарушить взаимодействие PD-1 с его лигандами, то эта активность восстанавливается.139'140 Устойчивость ВИЧ к иммунному ответу ВИЧ обладает множеством механизмов, позволяющих ему ускользнуть от иммунного ответа. К ним относятся изменение вирусных белков и пептидов вследствие мутаций, нарушение презентации зараженными клетками и некорректная экспрессия вирусных пептидов антиген- презентирующими клетками. Мутации, ведущие к изменению доминантных эпитопов играют роль в развитии устойчивости на ранних стадиях ВИЧ-инфекции.141 При хронической инфекции этот механизм задействован реже, поскольку доминантные эпитопы, как правило, являются более стабильными.142 Устойчивости к антивирусному фактору CAF не обнаружено.67 Устойчивость к нейтрализующим антителам связана с возникновением мутаций в генах, кодирующих белки вирусной оболочки. Регуляторные Т-лимфоциты В патогенезе ВИЧ-инфекции большое внимание уделяется роли регуляторных Т-лимфоцитов. Этот подтип клеток можно идентифицировать по экспрессии ряда специфических белков и функциональным пробам (табл. 4).143145 Эти клетки могут оказывать благоприятное действие в начале инфекции, уменьшая избыточную активацию иммунной системы, но они же могут пагубно влиять на более поздних стадиях, подавляя и без того ослабленный антивирусный ответ. Ранние эффекты регуляторных Т-лимфоцитов были подтверждены в моделях с использованием вируса иммунодефицита обезьян, поскольку там присутствует только ранний ответ регуляторных Т-лимфоцитов.144Д45 Кроме того, нужно учитывать возможный вклад подгруппы лимфоцитов CD8, обладающих регуляторными свойствами, в прогрессирование ВИЧ-инфекции.146
CD25+
CTLA-4+ FoxP3+
GITR+ PD-1 +
CD127 (IL-7R)- CD27+ Функции Снижение иммунного ответа Снижение активаиии иммунной системы Механизм действия Межклеточные взаимодействия (например, выработка 2,3-ди- оксигеназы индоламинов или с участием белка GARP) Продукиия иитокинов (например, ИЛ-10 или трансформирующий фактор роста-Р) Разрушение клеток-мишеней Сходные характеристики описаны и для лимфоцитов CD8, обладающих регуляторными свойствами.146 Длительное выживание при ВИЧ- инфекции и ее замедленное прогрессирование При ВИЧ-инфекции, как и при многих других хронических вирусных инфекциях, существует небольшая группа больных (около 5 % всех ВИЧ-инфицированных), у которых заболевание не прогрессирует либо прогрессирует очень медленно. Даже спустя 10 лет (или, в некоторых случаях, более 30 лет) после заражения у этих лиц отсутствуют признаки ВИЧ-инфекции, а уровень лимфоцитов CD4 остается нормальным даже без антиретровирусной терапии. Это явление связано с различными факторами, среди которых мутации в геноме ВИЧ (например, приводящие к отсутствию белка Nef), особые аллельные варианты генов иммунной системы (в основном, HLA) зараженного организма и особенности клеточного иммунного ответа (NK-лимфоцитов и лимфоцитов CD8). Ниже перечислены факторы, способствующие замедленному прогрессированию ВИЧ-инфекции.
Выраженный клеточный иммунный ответ против ВИЧ, в особенности цитотоксический и нецитоток- сический ответ лимфоцитов CD8, который индуцирован цитокинами, вырабатываемыми Т-хелперами типа 1. Благоприятные варианты генов зараженного организма (мутации генов рецепторов ВИЧ, носительство аллелей HLA-B57 и HLA-B27 и др.) (см. табл. 3). Присутствие нейтрализующих антител, отсутствие слабых антител, способствующих заражению ВИЧ. Отсутствие одного аллеля гена CCR5. Таким образом, если нет виремии, то нет и хронической активации иммунной системы. Как упоминалось выше, среди больных с медленным прогрессированием ВИЧ- инфекции есть подгруппа, у которой вирус в плазме крови вообще не определяется (< 50 копий/мл). Возможно, это связано с особыми, еще не найденными факторами или же просто с чрезвычайно сильным ответом иммунной системы (табл. 5). Устойчивость к заражению ВИЧ Еще одна интересная группа — это лица, которые часто подвергаются высокому риску заражения ВИЧ, но, тем не менее, не заражаются (см. табл. 5). В группу высокого риска входят лица, ведущие беспорядочную половую жизнь и не использующие презервативы, потребители инъекционных наркотиков, пациенты, которым проводят переливание крови и ее продуктов, а также дети, родившиеся от ВИЧ-инфицированных матерей, и медицинские работники при случайных уколах зараженными иглами или инструментами.147 В ряде случаев отсутствие заражения ВИЧ связано с генетическими факторами. Например, если у человека отсутствует рецептор CCR5, то он не заразится вирусом R5.148 Ряд аллелей генов HLA обеспечивает сильный иммунный ответ против ВИЧ со стороны лимфоцитов CD4149, лимфоцитов CD8,150 и NK-лимфоцитов (особенно в сочетании с соответствующим вариантом ингибирующего рецептора).151'152 Помимо генетических факторов, описаны женщины, у которых нейтрализующие антитела к ВИЧ присутствовали в слизи канала шейки матки, но не в плазме крови (хотя это и не объясняет, почему они не заразились другими путями).153'554 В защите от заражения ВИЧ также играет роль врожденная иммунная система, в т. ч. фактор CAF. Однако если в течение года не было повторного контакта с ВИЧ, то этот механизм теряет силу.155
<< предыдущая страница следующая страница >> |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||