Занятие № Низкомолекулярные биологически активные соединения. Тема. Поли- и гетерофункциональные органические соединения - davaiknam.ru o_O
Занятие № Низкомолекулярные биологически активные соединения. Тема. Поли- и гетерофункциональные органические соединения - davaiknam.ru o_O
страница 1 |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Похожие работы
|
Занятие № Низкомолекулярные биологически активные соединения. Тема. Поли- и гетерофункциональные - страница №1/1
      ЗАНЯТИЕ №
Низкомолекулярные биологически активные соединения. ТЕМА. Поли- и гетерофункциональные органические соединения. Мотивация изучения темы. Подавляющее большинство органических веществ, участвующих в процессах метаболизма, представляют собой соединения с двумя и более функциональными группами. Угольная кислота и ее производные выполняют важные функции в организме, некоторые из них применяются в качестве лекарственных средств. Диоксид углерода (углекислый газ) – участник многих реакций карбоксилирования и декарбоксилирования in vivo и in vitro. Мочевина (карбамид) (NH2)2С = О – важнейший азотсодержащий конечный продукт обмена веществ у человека (с мочой выделяется мочевины около 20-30 г/сутки). В организме мочевина гидролизуется под действием ферментов. Щелочной раствор глицерата меди под названием реактива Гайнеса применяется в клинических лабораториях для открытия глюкозы в моче. Молочная кислота известна как продукт молочнокислого брожения лактозы, содержащейся в молоке, и других углеводов, входящих в состав овощей и плодов. В организме L – (+) – молочная кислота является одним из продуктов превращения глюкозы (гликолиза). Она накапливается в мышцах при интенсивной работе, вследствие чего в них возникает характерная боль. Причина накопления молочной кислоты – недостаток кислорода, что вызывает восстановление пировиноградной кислоты с участием НАДН в молочную. Во время отдыха запасы кислорода возобновляются, и молочная кислота окисляется снова в пировиноградную кислоту. Яблочная, лимонная, изолимонная, янтарная, фумаровая, а также щавелево-уксусная кислоты являются участниками цикла трикарбоновых кислот, называемых также циклом Кребса. Происходящие в организме превращения этих кислот являются по своей химической сути реакциями окисления или восстановления. Для каждой из этих кислот реакции катализируются специфическими ферментами с использованием коферментов. Для окислительно-восстановительных процессов наиболее характерно участие коферментов никотинамидной природы (сокращенные наименования НАД+ и НАДН). С участием НАД+ осуществляются окислительные процессы, а с участием НАДН – восстановительные. В последние десятилетия появилось множество новых лекарственных средств. Однако большое значение сохраняют некоторые лекарственные средства с бензольным ядром в качестве структурной основы. Бензольная кислота в виде натриевой соли применяется как отхаркивающее средство. Производное n-Аминофенола – парацетамол (n – ацетамидофенол) оказывает анальгическое (обезболивающее) и жаропонижающее действие. Салициловая кислота проявляет антиревматическое, жаропонижающее и антигрибковое действие, но как сильная кислота (pKa 3,0) вызывает раздражение желудочно-кишечного тракта и потому применяется только наружно. Гетероциклические системы лежат в основе структуры соединений различных классов биологически активных веществ, таких как ДНК, РНК, многих лекарственных препаратов, а также алкалоидов. Алкалоиды представляют собой азотсодержащие гетероциклы растительного происхождения, обладающие выраженным физиологическим действием. К ним относятся различные наркотические средства, никотин, кофеин, морфин, атропин и другие. Белки составляют материальную основу химической деятельности клетки. Пептиды и белки построены из остатков α-аминокислот. Общее число встречающихся в природе аминокислот превышает 100, но некоторые из них обнаружены лишь в определенном сообществе организмов, 20 наиболее важных α-аминокислот постоянно встречаются во всех белках. В организме под действием различных ферментов осуществляется ряд важных химических превращений аминокислот. К таким превращениям относятся трансаминирование, декарбоксилирование, элиминирование, альдольное расщепление, окислительное дезаминирование, окисление тиольных групп. Цель. Изучить органические вещества, участвующие в процессах метаболизма, представляющих собой соединения с двумя и более функциональными группами. Показать влияние на химические свойства соединений наличия нескольких функциональных групп, которые с одной стороны, приводят к усилению или ослаблению реакционной способности соединений, а с другой стороны – к появлению нехарактерных для монофункциональных соединений специфических свойств. Задачи изучения:
Продолжительность занятия – 155 минут. Место проведения занятия – учебный практикум (кафедра общей химии). Задания для самостоятельной работы студента во внеучебное время (самоподготовка). А. КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ. 1. Поли- и гетерофункциональность как один из характерных признаков органических соединений. 2. Особенности химического поведения поли- и гетерофункциональных соединений: кислотно-основные свойства (амфолиты), циклизация и хелатообразование. Взаимное влияние функциональных групп. 3. Полифункциональные соединения. 1)Многоатомные спирты. Хелатные комплексы. 2) Сложные эфиры многоатомных спиртов с неорганическими кислотами (нитроглицерин, фосфаты глицерина, инозита). 3) Двухатомные фенолы: гидрохинон, резорцин, пирокатехин. Фенолы как антиоксиданты. 4. Полиамины: этилендиамин, путресцин, кадаверин. 5. Двухосновные карбоновые кислоты: щавелевая, малоновая, янтарная, глутаровая, фумаровая. Превращение янтарной кислоты в фумаровую как пример биологической реакции дегидрирования. 6. Гетерофункциональные соединения. Аминоспирты: аминэтанол (коламин), холин, ацетилхолин. Аминофенолы: дофамин, норадреналин, адреналин. Понятие о биологической роли этих соединений и их производных. 7. Гидрокси- и аминокислоты. Влияние различных факторов на процесс образования циклов (стерический, энтропийный). Лактоны. Лактамы. Представление о β-лактамных антибиотиках. Одноосновные (молочная, β- и γ-гидрокимасляные), двухосновные (яблочная, винные), трехосновные (лимонная) гидроксикислоты. 8. Оксокислоты – альдегидо- и кетонокислоты: глиоксиловая, пировиноградная (фосфо-енолпируват), ацетоуксусная, щавелевоуксусная, α-оксоглутаровая. Реакции декарбоксилирования β-кетонокислот и окислительного декарбоксилирования кетонокислот. Кетоенольная таутомерия. 9. Гетерофункциональные производные бензольного ряда как лекарственные средства (салициловая, аминолбензойная, сульфаниловая кислоты и производные). 10. Биологически важные гетероциклические соединения. Тетрапиррольные соединения (порфин, гемм и др.). Производные пиридина, изоникотиновая кислоты, пиразола, пиримидина, пурина, тиазола. Кето-енольная и лактим-лактамная таутомерия в гидроксиазотосодержащих гетероциклических соединениях. Барбитуровая кислота и ее производные. Гидроксипурины (гипоксантин, ксантин, мочевая кислота). Фолиевая кислота, биотин, тиамин. Понятие о строении и биологической роли. 11. Представление об алкалоидах и антибиотиках. Б. СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ. 1. Биоорганическая химия. Тюкавкина Н.А., Бауков Ю.И., Зурубян С.Э. М., группа «Гэотар-Медиа», 2010. 2. Практикум по общей и биоорганической химии. Под ред. профессора Попкова В.А., 3-е изд., М., издательство центр «Академия», 2008. 3. Текст лекций. В. ОБУЧАЮЩИЙ МАТЕРИАЛ. Наличие в молекуле нескольких одинаковых или разных функциональных групп составляет характерную черту биологически важных органических соединений. В молекуле может быть две и более гидроксильных групп, аминогрупп, карбоксильных групп. Такие соединения принято классифицировать следующим образом: 1) полифункциональные, содержащие одинаковые функциональные группы, например: этиленгликоль CH2OH – CH2OH, щавелевая кислота HOOC – COOH. 2) гетерофункциональные, содержащие различные функциональные группы, например: коламин CH2OH – CH2NH2, молочная кислота CH3 – CHOH – COOH, n – аминобензойная кислота H2N – C6H4 – COOH. 3) гетерополифункциональные, например, яблочная кислота HOOC-CH(OH) – COOH. Наличие нескольких функциональных групп в молекуле оказывает значительное влияние на химические свойства соединений, приводя, с одной стороны, к усилению или ослаблению реакционной способности соединений, а с другой – к появлению нехарактерных для монофункциональных соединений специфических свойств. Наличие в молекулах групп OH, SH, COOH приводит к усилению её кислотных свойств, а аминогрупп NH2, NH – к усилению основных свойств. Наличие дополнительной электроноакцепторной группы вблизи кислотного центра влечет за собой повышение кислотности соединения. Например, этиленгликоль CH2OH–CH2OH проявляет более сильные кислотные свойства по сравнению с этанолом CH3 – CH2OH; молочная кислота CH3 – CH(OH) – COOH - более сильной, чем пропановая CH3 – CH2C – OOH. Во всех перечисленных случаях отрицательный индуктивный эффект заместителей (–J - эффект) вблизи групп OH и COOH обусловливает значительную поляризацию связи О – Н и легкость отщепления протона, т.е. усиление кислотных свойств. Аналогично, замена метильной группы СН3 в ацетамиде на аминогруппу в карбамиде (мочевине): CH3 – C – NH2 NH2 – C – NH2 || ||
O O Ацетамид Карбамид приводит к усилению основных свойств (ацетамид в реакцию с соляной кислотой не вступает). Наличие в молекуле различных по кислотно-основным свойствам функциональных групп обусловливает амфотерные свойства соединений. Например, в α-аминокислотах, которые в кристаллическом состоянии, а также в нейтральном водном растворе существуют в форме цвиттер-иона H3N+ – CH(R) – COO−. Кроме кислотно-основного взаимодействия, возможны и другие виды химического взаимодействия, например, реакции нуклеофильного замещения у sp2 -гибдизованного атома углерода в карбоксильной группе за счет взаимодействия с гидроксильной группой в гидроксикислотах (образование сложных эфиров) или аминогруппой в аминокислотах (образование амидов). Так, в присутствии карбоксильной группы атом галогена, например, в α-галогенкарбоновых кислотах, легко замещается не только на гидроксильную группу, (при взаимодействии со щелочами), но и на аминогруппу (при взаимодействии с аммиаком): R – CH – COOH + 3NH3 → R – CH – COONH4 + NH4Cl | | Cl NH2 α-галогенкарбоновая кислота Соль α-аминокислоты Реакции элиминирования (отщепления) с участием гетерофункциональных соединений протекают легче, чем с участием монофункциональных соединений. Реакции элиминирования идут по-разному в зависимости от характера и взаимного расположения функциональных групп в молекуле. Особое биологическое значение эти реакции имеют для гетерофункциональных кислот (гидрокси-, оксо-, аминокислот и т.д.). Для кислот, которые содержат электроноакцепторную группу Х (Х = Hal, OH, SH, NH2, NO2 и др.) в β-положении к карбоксильной (β-замещенные кислоты), характерны реакции по кислотному α-СН-центру, поскольку значительное электронодефицитное состояние α-атома углерода обеспечивает повышенную подвижность α-атома водорода. В результате реакции образуются α, β-ненасыщенные кислоты.
↑ H (стрелками показан индуктивный эффект). Для α-замещенных амино- и оксокислот наиболее характерны реакции декарбоксилирования, протекающие при нагревании кислот (в присутствии Ba(OH)2 или разбавленной H2SO4): R – CH – COOH | X
O O || ||
CH3 – C – COOH  H3C – C – H + CO2
В условиях организма аналогичные реакции протекают в присутствии фермента декарбоксилазы и кофермента пиридоксальфосфата. Декароксимерование глутаминовой кислоты приводит к образованию γ-аминомасляной кислоты: HOOC – (CH2)2 – CH – COOH → HOOC – (CH2)2 – CH2 – NH2 + CO2 | NH2 При нагревании α-гидрокислот в присутствии минеральных кислот происходят реакции разложения с образованием муравьиной кислоты и карбонильных соединений: R OH R
\ / \ C / \ /
Внутримолекулярная циклизация характерна для гетерофункциональных соединений с γ- и δ-положением функциональных групп. Нуклеофильный и электрофильный реакционные центры находятся внутри одной молекулы и оказываются сближенными в пространстве за счет существования молекулы в «свернутой» (клешневидной) конформации. В результате реакций внутримолекулярной циклизации могут образоваться циклические полуацетали из альдегидоспиртов по механизму AN:
5-гидроксипентановая δ-пентиролактон кислота Циклические амиды – лактамы – из аминокислот по механизму SN с участием sp2-гибридизированного атома углерода. Происходит внутримолекулярное взаимодействие амино- и карбоксильной групп в γ- и δ-аминокислотах. 
5-аминопентановая δ-бутиролактам кислота
Лактоны и лактамы будучи соответственно сложными эфирами и амидами, гидролизуются в кислой или щелочной среде. Межмолекулярная циклизация характерна для α-замещенных кислот, происходит по механизму межмолекулярного элиминирования и сопровождается образованием циклических диэфиров – лактидов из α-гидрокислот. 
Лактид молочной кислоты Поли- и гетерофункциональные соединения с α-положением функциональной группы выступают в роли бидентатных или полидентатных лигандов при взаимодействии с ионами α-переходных металлов с образованием внутрикомплексных соединений – хелатов. Например, при взаимодействии в растворе аминоуксусной кислоты (глицина) с солями меди(II) образуется внутрикомплексная соль – глицинат меди: 
Гетероциклические соединения – соединения, включающие в цикл один или несколько атомов, отличных от углерода (гетероатомов). Наибольшее значение для организма имеют ароматические азотсодержащие гетероциклы – сопряженные системы, содержащие атом (атомы) азота и удовлетворяющие критерию ароматичности. Их делят на две группы. Избыточные системы, пример пиррол и π-Дефицитные системы, пример  
. . пиррол пиридин Пиррол имеет слабовыраженные кислотные свойства. Восстанавливается пиррол с трудом, в жестких условиях. Соединения, содержащие пиридиновый цикл, с трудом окисляются, но легче восстанавливаются. Гетероатом является акцептором протона за счет пары электронов, не участвующей в сопряжении, и проявляет основные свойства (пиридиновый атом азота). Гомологи пиридина легко окисляются даже в мягких условиях. Так, при окислении β-пиколина (2-метилпиридина) образуется никотиновая кислота (витамин РР): 
Сочетание в одной молекуле пиррольного и пиридинового атомов азота обусловливает амфотерные свойства, которые выражены слабо вследствие «слабости» NH-кислотного и N-основного центров. Таким образом не происходит полного переноса протона, как в случае аминокислот, однако возможно образование межмолекулярных водородных связей, как в случае имидазола: 
Не происходит взаимодействие соединений с кислотами и щелочами (в отличии от пиррола). Г. ОБУЧАЮЩИЕ ЗАДАЧИ И ЭТАЛОНЫ ИХ РЕШЕНИЯ. Задача № 1. Какие превращения происходят с гидрокси- и аминокислотами при нагревании? Решение. Гидрокси и аминокислоты – бифункциональные соединения. Очевидно, они будут обладать свойствами, присущими соединениям, содержащим эти функциональные группы в отдельности, а также обладать свойствами, обусловленными взаимным влиянием этих функций. Нагревание может способствовать взаимодействию гетерофункций между собой либо внутри одной, либо между двумя молекулами с образованием в том и другом случае циклических соединений. 1. Внутримолекулярное взаимодействие у α-производных приводит к возникновению термодинамических неустойчивых трехчленных циклов: R – CH – COOH ⇆ R – CH – C = O + H2O | \ / OH O
α-лактон R – CH – COOH ⇆ R – CH – C = O + H2O | \ /
NH2 NH α-лактам
Лактид
Дикетопиперазин 2. При нагревании β-производных, как правило, происходит не циклизация, а реакция элиминирования с выделением Н2О или NH3 c образованием α, β-непредельных кислот: β α β α
R – CH – CH – COOH R – CH = CH – COOH
| | OH H β α β α R – CH – CH – COOH | | HNH H Такой ход реакции обусловлен повышением подвижности атомов водорода у α-углеродного атома, что является типичным примером повышения СН-кислотности метиленовой группы, находящейся по соседству с одним или двумя электроноакцепторными заместителями.
γ β α R – CH – CH2 – CH2 – COOH | OH
H C H 2 C H 2 C C O O H O H C R O O + H 2 O γ-лактон γ β α R – CH – CH2 – CH2 – COOH | NH2 
γ-лактам Лактоны легко образуются даже при стоянии водных растворов γ- и δ-гидрокислот. Лактонное кольцо встречается во многих природных соединениях, например, аскорбиновая кислота (витамин С) является γ-лактоном. Задача № 2. К каким специфическим свойствам оксокислот, участников важнейших биохимических процессов, приводит β-расположение гетерофункций? Решение. К оксокислотам относят важнейшие природные оксокислоты: глиоксалевая (клиоксиловая), пировиноградная, ацетоуксусная, щавелевоуксусная, α-гетоглутаровая. 1.При β-расположении функций у метиленовой группы, находящейся между двумя сильными электроноакцепторными группами, значительно повышаются СН-кислотные свойства. β α CH CH 
δ кето-форма енольная форма Повышенная подвижность водородного атома приводит к прототропии, ведущей к возникновению енольной формы, находящейся в равновесии с кетонной. Это явление носит название кето-енольной таутомерии. Доказательством существования енольной формы служит качественная реакция на двойную связь с Br2 и цветная реакция с FeCl3. 2. Енольная группировка на 54,5 КДж/моль энергетически менее выгодна, чем кето-форма. Однако эта разница может частично или полностью компенсироваться образованием сопряженной системы. Например,
кето-форма енольная форма Заключение. β-расположение двух гетерофункций С = О и СООН повышают СН-кислотность метиленовой группы, что приводит к кетоенольной таутомерии. Задача № 3. Напишите, в виде каких ионов существует глутаминовая кислота в а) сильно-щелочной среде, б) сильнокислой среде, в) изоэлектрической точке. Объясните, почему значение pH в изометрической точке у глутамина (5,63) выше, чем у глутаминовой кислоты (3,2). Решение. 1.Глутаминовая кислота является моноаминодикарбоновой кислотой. При физиологических значениях рН обе карбоксильные группы и аминогруппа диссоциированы, вследствие чего молекула несет на себе слабый отрицательный заряд: −OOC – CH2 – CH2 – CH – COO− | NH3 При увеличении кислотности среды будет подавляться диссоциация карбоксильных групп, сначала одной, а затем и второй: CH CH2 CH2 CH CH2 CH2 CH CH2 CH2 
Следовательно, в сильно кислой среде (рН 3,0) глутаминовая кислота проявляет только основный характер (способность присоединить протон по аминогруппе). При увеличении основности среды подавляется протонирование аминогруппы и в сильнощелочной среде (рН 9) в ионизированном виде находится только карбоксильные группы (кислотный характер аминокислоты):
| |
NH3 NH2 В изотермической точке наблюдается такое состояние аминокислоты в растворе, когда концентрация катионов водорода, образовавшихся в результате диссоциации карбоксильной группы, равна концентрации катионов аммония, образовавшихся в результате протонирования аминогруппы. Для глутаминовой кислоты это состояние наступает при рН 3,2. HOOC – CH2 – CH2 – CH – COO− + | NH3 2.Глутамин является моноамидом глутаминовой кислоты , О \\ C – CH2 – CH2 – CH – COO− / + |
H2N NH3 т.е. соединением, где амидированная карбоксильная группа не обладает практически кислотным характером. Поэтому ионизация глутамина обусловлена, в основном, диссоциацией аминогруппы и одной карбоксильной группы. Следовательно, изоэлектрическая точка глутамина (pJ 5,65) лежит в интервале рН, характерном для нейтральных аминокислот (5,5 – 6,3). Д. ЗАДАЧИ ДЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОГО РЕШЕНИЯ. Задача № 1. Сравните условия и конечные продукты дезаминирования и декарбоксилирования 2,4-дигидроксифенилаланина in vivo и in vitro. Задача № 2. Напишите уравнение реакции, протекающее при нагревании α, β и γ-гидроксимасляных кислот. Задача № 3. Напишите уравнения реакций пировиноградной кислоты с этиловым спиртом, с синильной кислотой. По какому механизму они протекают? При восстановлении пировиноградной кислоты образуется молочная кислота, напишите уравнение этой реакции, укажите восстанавливающий реагент. Задача № 4. Напишите уравнение реакции получения никотиновой (β-пиридинкарбоновой) кислоты из β-метилпиридина. Приведите строение ее амида. Какое он имеет медицинское значение? |
C = O + HCOOH 
