Основной источник: сайт - davaiknam.ru o_O
Главная
Поиск по ключевым словам:
Похожие работы
Название работы Кол-во страниц Размер
В США вновь погиб ребенок из России. Источник: Известия 1 175.01kb.
Законы как источник конституционного права РФ конституция РФ основной... 1 100.66kb.
«Вода основной источник жизни на Земле» Карпенко Надежда 1 98.68kb.
Наименование вакансии (основной преподаваемый предмет) 1 123.04kb.
Гости на собственной родине. Источник: нтв американская жестокость. 1 135.16kb.
Сайт Музеев Московского Кремля как инструмент работы с партнерами 1 36.96kb.
Приложение к уроку 1 Ответы для проверки знаний по номенклатуре 1 24.34kb.
Структура вакуума решает проблемы Астрофизики и Физики 1 51.15kb.
Дипломных работ по курсу «Конституционное право Республики Беларусь» 1 109.38kb.
Конкурс для приемных семей. Источник: риа самара Всероссийская Школа... 1 196.54kb.
Шаг 1 – зайдите на web-сайт 1 27.96kb.
Медицинская генетика представляет собой область знаний о наследственности... 8 1640.94kb.
Направления изучения представлений о справедливости 1 202.17kb.

Основной источник: сайт - страница №2/3

Синдром Ретта: молекулярные и цитогенетические исследования

Несмотря на большое количество данных, свидетельствующих в поддержку генетической природы синдрома Ретта (RTT), до 1999г не имелось прямых доказательств непосредственной связи данной патологии с определенной генетической аномалией. Даже после открытия мутаций гена МЕСР2 как причины RTT, вопрос о возможном участии других генов в патогенезе RTT не потерял своей актуальности поскольку мутации в данном гене наблюдаются лишь у 70-90% всех случаев RTT ( Shahbazian, Zoghbi, 2001 ).

Таким образом, изучение как хромосомных, так и генных мутаций при RTT представляется крайне актуальным.

Имеется ряд сообщений о хромосомных аномалиях при RTT, среди которых встречаются делеции, транслокации и численные аномалии как аутосом, так и гоносом ( хромосомы X ). В таблице 5 приведены все известные хромосомные аномалии у детей с RTT, а также у матерей больных. Помимо приведенных в таблице 5 хромосомных аномалий, описаны случаи RTT в семьях с синдромом Дауна ( Kerr et al., 1997 ). Хромосомные аномалии встречаются у мальчиков с фенотипическими проявлением RTT, среди которых выявлялись мозаичные и полные формы синдрома Клайнфельтера - 47,XXY и 47,XXY/46,XX ( Vorsanova et al., 1996 ; Vorsanova et al., 2001b ; Leonard et al., 2001 ; Hoffbuhr et al., 2001 ; Schwartzman et al., 2001 ), а также у мальчика с кариотипом 46,ХХ ( Maiwald et al., 2002 ).

Наличие численных аномалий хромосомы X у матерей больных RTT может косвенно свидетельствовать о том, что некоторые женщины составляют группу с повышенным риском рождения детей с Х-сцепленными доминантными болезнями (в том числе и RTT). Имеется сообщение о наличие у четырех девочек с RTT хромосомных вариантов хромосомы 9 (9qh+) и перицентрической инверсии хромосомы 9 (inv9qh+) ( Vorsanova et al., 1997 ). Помимо этого, описана также перицентрическая инверсия хромосомы 2 у девочки с классической формой RTT ( Simonic et al., 1997 ). Было высказано предположение о том, что данные варианты являются следствием аномальной функции гена, приводящего к RTT ( Dragich et al., 2000 ).

Имеется ряд работ о наличие ломкого участка в коротком плече хромосомы X - Х(р22) у детей с RTT. Так, ряд авторов сообщают о наличие fraX(p22) у 40% детей с RTT ( Gillberg et al., 1985 ), а другие авторы отмечают наличие fraX(p22) практически у всех исследованных детей ( Wahlstrom et al., 1990 ). Тем не менее, дальнейшие изучения данного феномена не обнаружили наличия определенной связи ломкости хромосомы X в участке Хр22 с RTT ( Ворсанова и др., 1998 ; Romeo et al., 1986 ; Martinho et al., 1990 ), в связи с чем, было признано отсутствие диагностической значимости данного признака.

Необходимо отметить, что хромосомные аномалии могут быть тканеспецифичны. При предварительном изучении больных с нервно-психическими болезнями был обнаружен достоверный низкопроцентный мозаицизм (1-4%) по анеуплоидиям хромосомы X и хромосомы 18 в нейронах головного мозга . На базе полученных данных авторы предполагают, что подобный феномен может наблюдаться при многих других болезнях, связанных с аномалиями центральной нервной системы , включая RTT ( Yurov et al., 2001 ).

MECP2-Ген: картирование гена, ответственного за синдром Ретта

Картирование гена, ответственного за синдром Ретта (RTT), было связано с рядом сложностей, поскольку RTT носит преимущественно спорадический характер. В литературе имеются данные о транслокациях при RTT ( Journel et al., 1990 ; Zoghbi et al., 1990a ), но, поскольку точки разрыва при них локализованы на разных участках хромосомы X, эти данные были признаны неинформативными для картирования гена. Последующие изучения связи RTT и аномалий хромосомы X показали достаточно противоречивые результаты. Так в некоторых работах утверждается, что аномалии и инактивация хромосомы X не связаны с RTT ( Rivkin et al., 1992 ; Migeon et al., 1995 ). Тем не менее, RTT был признан Х-сцепленным доминантным заболеванием с высоким уровнем летальности среди мальчиков ( Thomas, 1996 ), что подтвердилось изучением мальчиков, родившихся в семьях с RTT ( Schanen, Francke, 1998 ; Wan et al., 1999 ; Villard et al., 2000 ), а также изучением мальчиков с RTT-фенотипом и дополнительной хромосомой X в кариотипе 47,XXY ( Vorsanova et al., 1996 ).

Стандартный анализ сцепления также не мог предоставить определенных результатов из-за отсутствия достаточного количества семейных случаев. Картирование определенного гена RTT на хромосоме X проводилось методом исключения и в результате несколько участков хромосомы X были неспецифичны для RTT ( Archidiacono et al., 1991 ; Ellison et al., 1992 ; Curtis et al., 1993 ). Впоследствии было определенно сцепление RTT с локусами в участке Xq28 ( Siriani et al., 1998 ; Webb et al., 1998 ; Xiang et al., 1998 ). В работе Amir и др. (2000а) описан систематический скрининг на наличие мутаций в генах, ответственных за различные функции центральной нервной системы, находящихся в участке Xq28 . Результатом этого исследования стало открытие мутаций в гене МЕСР2 как генетической причины синдрома Ретта ( Amir et al., 1999 ).

Таким образом, синдром Ретта является наследственной болезнью, связанной с мутациями в гене-регуляторе, наряду с такими болезнями, как синдром ATRX , синдром FRAXE и несиндромальная умственная отсталость , связанная с мутациями в гене FOXP2 ( Nokelainen, Flint, 2002 ).

MECP2-белок человека: общие сведения

Белок МеСР2 (метил-СрG-связывающий белок 2), одной из отличительных особенностей которого является способность связываться непосредственно с одним CpG-сайтом, входит в группу метил-СрG-связывающих белков, наряду с такими белками, как Mecp1 , MBD1P , MBD2P , MBD3P , MBD4P ( Hendrich, Tweedy, 2003 ). Впервые этот белок был обнаружен у крысы в 1992г ( Lewis et al., 1992 ).

Белок МеСР2 состоит из 485 аминокислотных остатков и содержит 4 функциональных домена:

- метил-CpG-связывающий домен (MBD ; 85 а.о.);

- домен транскрипционной репрессии (TRD ; 104 а.о.);

- сигнал ядерной локализации (NLS) ;

- С-концевой сегмент.

- С-концевой сегмент белка содержит эволюционно консервативные полигистидиновую и полипролиновую последовательности ( рис.1 ) ( Nan et al., 1997 ).

Базируясь на данных о структуре белка, был клонирован ген Меср2 и определен один из функциональных доменов - MBD ( Nan et al., 1993 ). Впоследствии ген Меср2 был идентифицирован у мышей ( Quaderi et al., 1994 ).

У человека ген МЕСР2 был картирован в участке Xq28 ( Villain et al., 1996 ). Ген MECP2 ( OMIM , 300005, MECP2) расположен между геном L1CAM и геном RCP/GCP в районе Xq28.

Последовательность этого гена чрезвычайно консервативна, причем не только в ее кодирующей части, но и в 3'- и 5'-нетранслируемой области и интроне 2. Ген МЕСР2 состоит из четырех экзонов и транскрибируется по направлению от теломеры к центромере с кодирующей областью в экзонах 2-4 ( D'Esposito et al., 1996 ).

Большинство генов, локализированных в хромосоме X , подвержены процессу инактивации с некоторыми исключениями ( Disteche, 1995 ). Для подтверждения последнего, был использован анализ экспрессии Меср2 при транслокации Х;аутосома, в результате которого было определено, что у мышей он подвержен Х-инактивации ( Adler et al., 1995 ). Было определено, что ген МЕСР2 у человека также подвержен инактивации, находясь в хромосоме X ( D'Esposito et al., 1996 ).

У грызунов белок Меср2 распределяется по длине хромосомы и наиболее сконцентрирован в перицентромсрном гетерохроматине, последовательность которого насыщенна 5-метилцитозином - около 40% по соотношению к содержанию во всем геноме ( Lewis et al., 1992 ). Белок МеСР2 у человека связывается с метилированными CpG-сайтами без задержки на поверхности нуклеосомы и стерической затрудненности по отношению к гистонной кор-частице ( Chandler et al.,1999 ). Было показано, что белок МеСР2 связывается с метилированной ДНК и не связывается с немитилированной ДНК ( Lunyak et al., 2002 ).

Таким образом, была доказана первая основная функция МеСР2 - взаимодействие с метилированными CpG-сайтами in vivo. Транскрипционное молчание гена преимущественно достигается за счет метилирования CpG-сайтов в промоторе. В связи с этим, была выдвинута гипотеза о наличие второй основной функции белка МеСР2 - подавление транскрипции (транскрипционная репрессия). С помощью кратковременной трансфекции была продемонстрирована способность транскрипционной репрессии белка МеСР2 в клетках как in vivo, так и in vitro. При определении функционального домена, ответственного за эту функцию ( TRD ) было обнаружено, что белок МеСР2 способен подавлять транскрипцию на участке до 2000 п.н. от сайта инициации транскрипции ( Nan et al., 1997 ). Когда белок МеСР2 связывается с метилированными CpG-сайтами, он инициирует комплекс, содержащий гистондеацетилазы и ко-репрессор Sin3A . Это в конечном итоге приводит к компактизации хроматина, делая его недоступным для РНК-полимеразного комплекса, приводя к стабильной репрессии ( Jones et al., 1998 ). Также обнаружено участие комплекса белка Меср2 и гена гистон-метилтрансферазы Suv39H1 в метилировании гистона Н19 в клетках мышей ( Fuks et al., 2003 ) и взаимодействие белка МеСР2 с повторными элементами генома, такими как LINE-1 ( Yu et al., 2001 ).

Экспериментально (на мышах) показано, что наличие крупных геномных перестроек в гене Меср2 препятствует нормальному эмбриональному развитию. Эмбриональные стволовые клетки (ЭСК) с мужским кариотипом и мутантным геном Меср2 не развиваются, а ЭСК с женским кариотипом и мутантным геном Меср2 могут развиваться ( Tate et al., 1996 ). Помимо этого, исследования мутаций в гене МЕСР2 и его экспрессии показали необходимость его участия в работе головного мозга ( Dragich et al., 2000 ; Yusufzai, Wolffe, 2000 ; Cohen et al., 2003 ).

Принято считать, что экспрессия гена МЕСР2 одинакова у мышей, крыс и человека. В головном мозге ген МЕСР2 экспрессируется в нейронах и не экспрессируется в глиальных клетках ( Kriaucionis, Bird, 2003 ). Было продемонмтрировано повышенное число нейронов с экспрессирующимся геном МЕСР2 у детей в постнатальном периоде ( Balmer et al., 2003 ). Похожие данные были получены на нейронах головного мозга у мышей ( Jung et al., 2003 ). Изучение экспрессии гена Меср2 в нейронах обонятельного эпителия у мышей, показало, что экспрессия происходит исключительно в зрелых нейронах до синаптогенеза ( Cohen et al., 2003 ). Также было изучено наличие взаимодействия белка МеСР2 с метилированными CpG-сайтами в нейронах головного мозга мышей, в результате чего было обнаружено взаимодействие гена Меср2 с 5-метилцитозином основной сателитной ДНК в больших нейронах ( Akhmanova et al., 2000 ). Эти данные рассматриваются как вполне соответствующие современным представлениям об RTT ( Dragich et al., 2000 ; Kriaucionis, Bird, 2003 ).

Синдром Ретта: генетика, общие сведения

Генетическая причина синдрома Ретта (РТТ) была определена в 1999г ( Amir et al., 1999 ). Ген РТТ, кодирующий метил-CpG-связывающий белок 2 - ген МЕСР2 , расположен в хромосоме X (в районе q28) и участвует в регуляции транскрипции генома. RTT является болезнью, связанной с мутациями в гене-регуляторе, участвующем в эпигенетическом контроле транскрипции генов, наряду с такими болезнями, как синдром ATRX , синдром FRAXE и несиндромальная умственная отсталость , вызванная мутациями в гене FOXP2 ( Nokelainen, Flint, 2002 ). Эпигенетические процессы представляют собой наследуемые изменения в экспрессии генов, нарушающие менделевские принципы наследования, без количественного или качественного изменения последовательности ДНК ( Kriaucionis, Bird, 2003 ).

Учитывая небольшое количество болезней, связанных с мутациями в генах-регуляторах транскрипции, а также исключительно низкую частоту этих синдромов, можно считать, что RTT является уникальным заболеванием, изучение которого может способствовать фундаментальным открытиям в области эпигенетического контроля экспрессии генов и определению причинно-следственной связи между генетическими аномалиями и эпигенетическими процессами, происходящими в клетках.

Мутации гена МЕСР2 встречаются примерно у 70% детей с RTT . Известно, что многие изменения в последовательности гена МЕСР2 не могут быть классифицированы как патогенные мутации. Патогенными перестройками в гене МЕСР2, приводящими к RTT , считаются восемь рекуррентных мутаций; нонсенс мутации в начале последовательности и в доменах MBD и TRD , а также крупные делеции в кодирующей последовательности этого гена ( Miltenberger-Miltenyi, Laccone, 2003 ).

Таким образом, определение мутаций гена МЕСР2 не является однозначным методом лабораторной диагностики RTT. Помимо этого, неизвестна генетическая природа RTT у девочек без мутации в гене МЕСР2 . Не определены также гены, в регуляции транкерипции которых участвует белок МеСР2 . Теоретически, мутации в данных генах могут приводить к RTT, в связи с чем, поиск генов, в регуляции транкерипции которых участвует белок МеСР2 , является одним из приоритетных направлений в современной молекулярной генетике. Многие из этих исследований направлены на обнаружение биологических маркеров (молекулярных и цитогенетических), которые можно использовать в доклинической и пренатальной диагностике RTT, поскольку задача эффективной лабораторной диагностики RTT окончательно не решена ( Miltenberger-Miltenyi, Laccone, 2003 ; Weaving et al., 2003 ).

Несмотря на гипотезу о том, что RTT является Х-сцепленным доминантным заболеванием с внутриутробной летальностью среди мальчиков ( Thomas, 1996 ), имеется ряд сообщений о мальчиках с фенотипическими проявлениями RTT (вплоть до полного соответствия всем обязательным диагностическим критериям болезни) и мутациями гена МЕСР2 ( Leonard et al., 2001 ; Vorsanova et al., 2001 ). Следует отметить, что мутации гена МЕСР2 у мальчиков приводят не только к классической или атипичным формам RTT, но также к врожденной энцефалопатии и умственной отсталости в сочетании с различными неврологическими отклонениями ( Moog et al., 2003 ).

Изучение влияния различных мутаций гена МЕСР2 на фенотипические проявления болезни у мальчиков представляется информативным при изучении зависимости течения болезни от типа и положения мутации, поскольку это позволяет исключить влияние нормального аллеля гена МЕСР2. Исключая неклассифицированные мутации гена МЕСР2, сравнение клинических характеристик мальчиков с одинаковыми мутациями показывает, что эти аномалии приводят к однотипной клинической картине ( Villard et al., 2000 ; Hoffbuhr et al., 2001 ; Leonard et al., 2001 ; Lynch et al., 2003 ). Тем не менее, попытка выявления корреляций фенотипических проявлений у мальчиков с мутациями гена МЕСР2 одного типа и положения показала отсутствие какой-либо достоверной связи между ними ( Ravn et al., 2003 ).

Эпигенетические факторы, в частности, неравная инактивация хромосомы X и, по-видимому, биаллельная экспрессия гена МЕСР2 могут оказывать модифицирующее влияние на действие белка МеСР2 при RTT ( Villard et al., 2001 ; Shahbazian, Zoghbi, 2002 ). Известно, что неравная инактивация хромосомы X является характерной особенностью различных форм умственной отсталости, сцепленной с хромосомой X ( Plenge et al., 2002 ). Однако неизвестно, характерен ли данный эпигенетический феномен для RTT или нет. В немногочисленных работах об особенностях инактивации хромосомы X при RTT получены противоречивые результаты; необходимы дальнейшие исследования значительно большей группы детей ( Camus et al., 1996 ; Amir et al., 2000a ; Auranen et al., 2001 ).

При попытке выявления корреляций фенотипических особенностей в зависимости от типа и положения мутаций гена МЕСР2 , а также особенностей инактивации хромосомы X , определенной зависимости не обнаружено ( Amir et al., 2000a ; Nielsen et al., 2001 ; Weaving et al., 2003 ). Многие исследователи отмечают, что отсутствие корреляции, вероятно, связано с несовершенством методов клинической оценки тяжести фенотипа. Кроме того, были попытки установить корреляцию между типом и положением мутаций гена МЕСР2 и течением болезни без учета модифицирующего влияния эпигенетического фактора инактивации хромосомы X. Ряд исследований эпигенетического феномена инактивации хромосомы X при RTT показали возможность влияния неравной Х-инактивации на клинические особенности RTT ( Hoffbuhr et al., 2001 ; Percy, 2001 ; Shahbazian et al., 2002 ; Weaving et al., 2003 ).

Полученные данные об эпигенетическом контроле экспрессии генов хромосомы X , достигаемом за счет феномена Х-инактивации , позволили высказать предположение о модифицирующем влиянии некоторых веществ на этот процесс. В связи с этим, не исключается возможность лечения RTT . Помимо симптоматического лечения, коррекция этого заболевания предположительно основывается на том, что мутантный ген МЕСР2 каким-то образом можно инактивировать ( Nan, Bird, 2001 ; Urnov, 2002 ).

Таким образом, поиск возможностей инактивировать хромосому X с мутацией в гене МЕСР2 является перспективным направлением в генной терапии, однако, данное предположение стоит рассматривать исключительно как гипотезу.

СИНДРОМ РЕТТА (RTT) Основной источник: Юров И.Ю. 2004 .

СИНДРОМ РЕТТА: ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

СИНДРОМ РЕТТА: КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

СИНДРОМ РЕТТА: ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ СИНДРОМА

ХРОМОСОМА X: ИНАКТИВАЦИЯ

СИНДРОМ РЕТТА: КОРРЕЛЯЦИИ ОСОБЕННОСТЕЙ ГЕНОТИПА И ФЕНОТИПА

Синдром Ретта: перспективы в изучении заболевания

Синдром Ретта: список web-сайтов.

Синдром Ретта: введение

В настоящее время насчитывается более 200 синдромальных и несиндромальных форм умственной отсталости , сцепленных с хромосомой X , основным симптомом которых является аутизм . По данным ряда авторов суммарная частота данных заболеваний варьирует от 1:1000 до 1,8:1000 ( Chiurazzi et al., 2001 ). Самым частым заболеванием из этой группы после синдрома умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой X , является синдром Ретта ( Hagberg et al., 2001 ).

Синдром Ретта ( MIM и OMIM , 312750, RTT ) ( McKusick, 1998 ) представляет собой тяжелое наследственное заболевание, сопровождающееся нарушениями нервно-психического развития . RTT характеризуется нормальным развитием ребенка до 6-18 месяцев с последующей утратой сформированных ранее навыков самообслуживания и целенаправленных движений рук , которые замещаются стереотипными "моющими" движениями , а также полной потерей речи .

Заболевание впервые впервые было описано австрийским педиатром А.Реттом в 1966г как синдром атрофии мозга в детстве ( Rett, 1966 ), но это открытие оставалось без надлежащего внимания на протяжении долгих лет. Подобные заболевания наблюдались группой Б.Хогберга в Швеции с 1960 до 1982 г (до описания синдрома А.Реттом) и данный комплекс симптомов был назван " болезнь Весслан " (по фамилии 3-х летней девочки, впервые обследованной в ноябре 1960г) ( Hagberg, 1993 ). В 1983г Б. Хогберг с соавторами ( Hagberg et al., 1983 ) описал 35 случаев RTT у девочек, после чего данная патология привлекла внимание исследователей.

Другой значимой датой в изучении RTT является 1999г - год открытия гена, мутации в котором приводят к RTT . Оказалось, что именно нарушения в гене-регуляторе, кодирующем метил-Срв-связывающий белок 2 (МЕСР2) , локализованном в хромосоме X (в районе q28), являются причиной большинства случаев RTT ( Amir et al., 1999 ).

Долгое время RTT рассматривался как форма недифференцированного аутизма или ранней злокачественной шизофрении , и лишь в 1983 г ( Hagberg et al., 1983 ) был выделен в отдельную нозологическую единицу.

Синдром Ретта - заболевание, которое поражает преимущественно девочек. Случаи RTT у мальчиков встречаются крайне редко. Частота RTT составляет 1 на 10000-15000 детей женского пола, а в отдельных регионах - 1 на 3000 ( Hagberg, 1985 ; Kozinetz et al., 1993 ; Hagberg, Hagberg, 1997 ), что позволяет говорить о RTT, как об одной из наиболее частых причин всех случаев умственной отсталости у девочек.

Таким образом, RTT представляется одним из наиболее социально значимых среди заболеваний, сцепленных с хромосомой X .

ХРОМОСОМА X: ИНАКТИВАЦИЯ, ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Хромосома X: инактивация, введение

Хромосома X: феномен инактивации, общие сведения

Хромосома X: инактивация, стадии инактивации

Хромосома X: инактивация, зависимость от клеточного цикла

Хромосома X: особенности инактивации

Хромосома X: инактивация, введение

Эпигенетическим факторам, влияющим на транскрипционную активность генома, придается большое значение. Одним из наиболее значимых эпигенетических факторов является процесс инактивации хромосомы X. Феномен инактивации хромосомы X описан давно ( Lyon, 1961 ), но он стал особенно актуальным в связи с изучением Х-сцепленных заболеваний , в числе которых одно из первых мест занимает синдром Ретта (RTT) ( Plenge et al., 2002 ).

У женщин в соматических клетках одна из двух Х-хромосом почти полностью инактивирована (за исключением псевдоаутосомного участка и нескольких дополнительных локусов). Инактивированная Х-хромосома реплицируется поздно, в конце фазы S, а в интерфазе она конденсирована и различима под микроскопом как половой хроматин, или тельце Барра.

Достигается инактивация посредством сложного многоэтапного процесса на той стадии, когда эмбрион состоит всего из нескольких клеток, - активируется локус Xisi , синтезируются большие количества соответствующей РНК, реорганизуется под ее воздействием структура хроматина и, наконец, метилируются многие (возможно, не все) входящие в ее состав гены. Этап метилирования придает инактивации стабильность в ряду клеточных поколений [ Razin. ea 1995 , Rigs, ea 1975 ]. Процесс в каждой отдельной клетке случаен - в одной клетке женского эмбриона инактивируется материнская хромосома X, тогда как в другой отцовская. Это приводит к своеобразному явлению мозаицизма женского организма , состоящего по сути из двух клонов, в клетках одного из которых работает материнская хромосома X, а в клетках другого - отцовская. Если в нормальном организме мозаицизм не виден, поскольку обе хромосомы Х интактны, то в случае присутствия в одной из них того или иного мутантного гена соответствующие патологические признаки имеют "гнездный" характер (проявляются только в тех клетках, в которых активирована содержащая мутантный ген хромосома). Наиболее демонстративна в этом отношении ангидротическая эктодермальная дисплазия , при которой мутантен ген хромосомы X, ответственный за развитие потовых желез . Отсутствие потовых желез на части кожных покровов имеет при этой патологии гнездный характер, что может быть наглядно продемонстрировано.

Хромосома X: феномен инактивации, общие сведения

Как известно, женский кариотип характеризуется наличием двух хромосом X, а мужской - хромосомами X и Y. Этот факт свидетельствует о несоответствии содержания генетической информации у особей мужского и женского пола. У человека, как и у других млекопитающих, этот дисбаланс экспрессии генов двух хромосом X в женском кариотипе разрешается благодаря инактивации одной из хромосом X во всех клетках ( Heard, Avner, 1994 ; Gartler, Goldman, 2001 ).

Феномен инактивации хромосомы X впервые был описан М. Лайон в 1961 г ( Lyon, 1961 ) у мышей и в 1962г ( Lyon, 1962 ) у других млекопитающих (включая человека) и был охарактеризован, как транскрипционное "молчание" одной из хромосом X у млекопитающих женского пола, за счет которого достигается компенсация в организме продуктов, кодируемых генами хромосомы X. Подобное определение данного феномена остается актуальным и в настоящее время ( Plath et al., 2002 ).

Хотя отцовская хромосома X выборочно неактивна во внезародышевых тканях, в самом эмбрионе селективность процесса инактивации хромосомы X является произвольной. В результате у большинства женских особей наблюдается мозаичная экспрессия материнских и отцовских аллелей локусов хромосомы X. В среднем вклад каждой хромосомы 50%, но поскольку процесс Х-инактивации случайный, то этот вклад теоретически может существенно варьировать ( Belmont, 1996 ).

В отличие от активной, инактивированная хромосома X обладает следующими особенностями:

- полная транскрипционная инактивация ( Graves, Gartler, 1986 ), за исключением некоторых Х-сцепленных генов, неподверженных Х-инактивации, и гена XIST ( Disteche, 1995 );


<< предыдущая страница   следующая страница >>



Американец занимается делами, а в свободное время женщинами. Итальянец занимается женщинами, а в свободное время делами. Сари Габор
ещё >>